【广发医药】天士力（600535.SH）：FDA会议沟通顺利，复方丹参滴丸NDA之路稳步推进
事件：天士力发布复方丹参滴丸美国FDA新药申报可行性会议情况
2017年8月30日，天士力发布了和美国FDA关于复方丹参滴丸(美国FDA研究申报代码-T89)新药申报可行性会议的情况说明。这是2016年12月公司发布复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验顶层分析结果后，就Ⅱ期和Ⅲ期临床和FDA的进一步沟通结果。
复方丹参滴丸Ⅲ期临床被正向认可，会议沟通结果符合预期
本次天士力和FDA沟通后的一个主要结果是，需要一个再次验证六周统计显著的临床试验，以满足美国FDA新药申报需两个临床试验同时满足p<0.05的要求。首先FDA没有判定现有的Ⅲ期临床试验效果不好，四周的结果和不可控因素或有关系，而六周统计学显著的结果FDA是认可的,因此允许公司增加一个再次验证六周的临床试验；其次后续要做的新试验相比之前全球多中心的Ⅲ期范围更小，时间更短，设计更简单，总体上，复方丹参滴丸Ⅲ期临床被FDA正向认可，会议沟通结果符合预期。
六周为后续新试验的主要指标，新试验若显著将直接申报NDA
①全球多中心Ⅲ期临床中，多地区样本的差异和不可控因素或是造成4周数据不显著的原因；疗效持续提升导致六周数据显著。当时6周的设定是Ⅱ期临床探索性试验的结果，Ⅲ期则是验证性试验，当时并没有6周的设计，而6周或许是更好的终点指标。所以按照FDA对于新药申报的要求，以六周为指标新增试验。②新的试验样本量会明显减少，试验的时间也相应会明显缩短，花费下降，并且新试验是对原本三期的补充，若统计学显著，将直接进入申报NDA阶段。
预计17-19年业绩分别为1.32元/股、1.55元/股、1.82元/股
我们预计公司17/18/19年EPS为1.32/1.55/1.82元（2016年EPS为1.09元），目前股价对应PE29/24/21倍，公司为创新性企业，积极推动化药、生物药发展，维持“买入”评级。
风险提示
创新药研发的不确定性风险；复方丹参滴丸申报FDA不达预期的风险；
正文
一、FDA沟通会议概况
1、天士力发布复方丹参滴丸美国FDA新药申报可行性会议情况
2017年8月30日，天士力发布了和美国FDA关于复方丹参滴丸(美国FDA研究申报代码-T89)新药申报可行性会议的情况说明。这是2016年12月公司发布复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验顶层分析结果后，就Ⅱ期和Ⅲ期临床和FDA的进一步沟通结果。对本次会议的结论我们进行了解读。
2、复方丹参滴丸Ⅲ期临床被正向认可，会议沟通结果符合预期
本次天士力和FDA沟通后的一个主要结果是，需要一个再次验证六周统计显著的临床试验，以满足美国FDA新药申报需两个临床试验同时满足p<0.05的要求。对此进行分析，我们可以大体得到2个观点。
1、FDA并没有判定现有的Ⅲ期临床试验效果不好或失败，否则就不需要新的临床试验来再次验证已完成的Ⅲ期临床试验的结果。Ⅲ期临床四周指标虽然统计学不显著，但是处于临界点。而造成这一统计学不显著的原因很可能是不可控的，毕竟临床试验的统计学显著受到多方面的影响，而且复方植物药的临床试验设计天士力的复方丹参滴丸为全球首例，没有先例可以参考。六周统计学显著的结果FDA是认可的,因此允许公司增加一个再次验证六周统计显著的临床试验。六周统计学显著的结果FDA是认可的,因此允许公司增加一个再次验证六周统计显著的临床试验。
2、后续要做的新试验相比之前全球多中心的Ⅲ期范围更小，时间更短，设计更简单。据了解，新的试验将参考复方丹参滴丸T89Ⅲ期临床在美国地区试验情况进行试验设计估算：对于增加的新的验证性试验，在病人数量、中心数、入组速度等方面，将参考FDAⅢ期临床试验时美国区域的情况，大约入组病例300人左右,大约在1年左右完成的。因此新的试验样本量会明显减少，试验的时间也相应会明显缩短，花费下降。
所以综上，我们认为复方丹参滴丸Ⅲ期临床被FDA正向认可，会议沟通结果符合预期。
二、六周为新试验的主要指标
1、六周具有显著的统计学意义说明物疗效的持续提升
我们认为临床试验的统计学显著性至少受到多个方面影响，第一是比较组之间差异的绝对量，两组间差异的绝对量越大越容易得到统计显著意义；第二是每组样本的组内变异量，样本组内变异量越小越容易得到统计显著意义；第三是选定的试验统计效能；第四个是试验样本量。在实际临床试验中真正获得的组间差异量和自身组内变异量，与试验设计时参考的其他试验的相应数值之间总是会有些差异的，因此将影响统计显著性结果。
多地区样本的差异和不可控因素或是造成4周数据不显著的原因：复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验是按照已经取得的复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验结果的各类参数进行参考来设计的。Ⅱ期临床试验仅在美国，但Ⅲ期临床试验包括了9个国家和地区的140多个临床中心，通过统计分析和实地考察，可以看到组内自身变异量加大，对统计学显著意义造成了影响，因此使得统计学显著性变弱，此外，乌克兰地区试验中心，因为地区战争造成可统计病人数下降，可能都是试验由统计显著变成临界显著（p=0.06）的原因，因此在第四周首要观察终点指标并没有达到统计学的显著性。
疗效持续提升导致六周数据显著。随着治疗时间往前推进，作为中药的复方丹参滴丸疗效持续提高，治疗组的和安慰剂组的绝对差异量进一步的扩大。按照理论，组间的差异绝对量越大，统计学显著性越容易出现。因此使得疗效的统计显著性进一步凸显，p值相比四周进一步变小。所以第六周的统计学显著性变得明显（p=0.02）。
2、Ⅱ期和Ⅲ期临床终点指标并不相同，六周或为更好的终点指标
我们认为Ⅲ期临床的四周临床指标是Ⅱ期探索性的结果，当时设计了四周和八周的指标。而Ⅲ期临床试验是验证性试验，设计的是四周和六周的指标，两者指标设计并不相同，从Ⅲ期结果看，六周或为更好的终点指标。
Ⅱ期临床试验是探索性的。其设计综合考虑了如下四点：首先，复方丹参滴丸作为一个中药制剂，特殊的滴丸剂型，在采用舌下含服或口服用于缓解急性心绞痛发作等治疗方面，有着迅速起效的独特优势，但是在本次临床试验中是按照FDA的要求,采用边服药，边观察其对慢性稳定性心绞痛患者的心脏功能的改善，采用观察运动平板试验时保护心脏、预防或延迟出现心绞痛症状的试验方法进行的。要达到最佳疗效，需要一定的服药时间的积累；第二，需要考察起效的速度，为Ⅲ期临床研究提供指导，第三，需要考察峰谷效应，为Ⅲ期临床研究和给药间隔提供指导，第四，整个试验又不能有过多的临床试验观察点，因为心绞痛病人跑平板运动试验是一种有风险的临床试验方法，试验方案中还有安慰剂组,过多跑平板运动试验会造成病人入组困难，病人脱落率也可能会较高。综合考虑病人的耐受程度、试验风险和方案可执行性、伦理委员会批准的可能性等等因素，所以试验设计了在第四周和第八周两个时间点作为临床终点观察指标的时间点。其中第四周的结果可以获取临床起效的速度信息，第八周的结果可以获取可能的最高疗效的信息，以便能够基于Ⅱ期临床试验的结果设计出更好的三期临床试验方案。
Ⅲ期临床试验是验证性试验。将临床终点时间设计为第二周、第四周、和第六周，是因为复方丹参滴丸Ⅱ期临床平板运动试验的数据显示，第四周运动时间迅速从基线上升，在第八周运动时间相比较第四周缓慢上升，但考虑到八周时间给药较长，安慰剂和冰片加三七组作为对照组对病人的风险，预计病人的可能脱落率等因素。而且Ⅱ期临床试验中第四周的结果已经非常好，统计显示小样本量就已经达到了统计学显著性，因此在Ⅲ期临床试验设计时，选择了第四周作为临床试验终点观察时间点。同时，为了进一步的考察复方丹参滴丸的长期疗效，计算跑平板运动时间提升的治疗速率，附加了第二周和第六周作为临床观察指标，且不再考察峰谷效应。
3、按照FDA对于新药申报，以六周为指标新增试验
我们认为FDA认可T89Ⅲ期试验的第六周试验数据所显示的良好疗效，组间比较具有统计学显著意义（P=0.02），但是第四周的统计结果（p=0.06），未能达到临床试验方案中预先设置的第四周统计学显著的指标。
按照美国FDA新药申报要求，通常需要两个临床试验结果同时满足在p<0.05水平上统计学显著的要求。为满足申报要求，公司面临两个选择，其一是以第四周为观察终点时间重现Ⅱ期的第四周临床结果，第二是选择以第六周为观察终点时间重现Ⅲ期的第六周临床结果。
按照我们上述分析，公司选择第六周为临床观察终点指标的时间来重现Ⅲ期的六周临床结果，对试验的可执行度、反映复方丹参滴丸的临床价值、提高试验的成功率、并得以进行NDA申报更有意义。因此，公司本次增加的新试验以六周为首要终点观察值。
三、后续展望
1、新试验需要约1年时间，规模更小
新的试验样本量会明显减少，试验的时间也相应会明显缩短，花费下降。新的试验将参考复方丹参滴丸T89Ⅲ期临床在美国地区试验情况进行试验设计估算。对于增加的新的验证性试验，在病人入组人数、临床中心数、入组速度等方面，将参考FDAⅢ期临床试验时美国区域的情况，大约入组病例300人左右（全球多中心Ⅲ期入组960人），预计在1年左右完成的。
2、若新试验统计学显著，将直接进入申报NDA阶段
新试验是对原本三期的补充，若统计学显著，将直接进入申报NDA阶段。如果新的临床试验能够再次验证已完成的Ⅲ期临床试验在第六周的主要临床终点观察指标具统计学显著意义（P<0.05），天士力的复方丹参滴丸FDA法规下的研发即可顺利完成，并进入NDA新药申报阶段，不再需要进行其他的临床试验。同时，天士力在复方丹参滴丸的临床前研究、CMC研究等其他各方面都已经完成了所有FDA提出的要求，两年动物长毒实验进展顺利，临床上无QT间隙延长信号，未出现药代动力学药物相互作用等等。因此，我们认为这是目前唯一公司可以预见到的将需要进一步完成的临床试验。
3、可提交急性高原性反应、糖尿病视网膜病变两项新的适应症资料
公司还向FDA介绍了T89两项新适应症（急性高原性反应、糖尿病视网膜病变）的作用机理研究和国内临床试验的结果，探讨了新适应症申报次序和路径。FDA心肾部官员表示在申报心血管适应症的NDA之前，公司可以提交现有资料到FDA的其他评审部门，用于满足新适应症的药政评审需求。
风险提示
创新药研发的不确定性风险；复方丹参滴丸申报FDA不达预期的风险；
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