深度长文 | 一个全能抗癌药物的传奇故事和带给我们的理性思考！

德瑞克的经历并非绝无仅有，独一无二。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是癌症医生最大型的聚会。2017年年会于6月2日至6日在芝加哥举办。期间，参加拉罗替尼临床试验的前50位患者的治疗结果被公布。在这50人中，38位，占比76%，患者的肿瘤明显缩小。这38位中，30人，占比79%，接受治疗的12个月后肿瘤不再生长或出现新的肿瘤，还在继续用药。另外5位患者的数据也被Loxo公司展示。Loxo公司在等确认的扫描结果，初步结果显示这5位患者都对拉罗替尼有响应。

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换个角度看癌症

“这太棒啦！” 俄勒冈州健康与科学大学骑士癌症研究所所长、基因靶向癌症药物的先驱Druker先生评论道。虽然和所有靶向药物一样，拉罗替尼面临的一个大问题就是肿瘤对于药物的响应能够持续多久，但是，这项新研究代表了Druker在二十年前帮助开发第一个主要的基因靶向癌症药物Gleevec之后发生的巨大变化。服用拉罗替尼的50位患者得的不是同一种肿瘤，而是17种不同种类的肿瘤。

这些病人不是根据他们的肿瘤的位置而被入选的，而是基于肿瘤中一个被称为原肌球蛋白受体激酶基因（TRK）是否发生特定的突变。用主要研究者、纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物开发主任大卫•海曼（David Hyman）博士的话说，这体现了“精准医学最初的承诺”：终有一天，每个癌性肿瘤都将根据其遗传学来治疗，而不是肿瘤在体内的位置。这些已经发生的里程碑性事件表明了二十年来我们在遗传学和肿瘤学这两个领域的大幅度进展。

这些结果也见证了拉罗替尼的研发公司，Loxo Oncology，一家位于康涅狄格州Stamford的只有几十个人的小公司，成功地打破了药物开发的常规。Loxo公司甘愿集中精力于TRK突变，该突变在癌症中的出现几率低至0.5%。Loxo费尽周折地发现这些患者，请他们试用药物以证明药物的有效性。另外一项第一来自于与第一代TRK药物同步开发的第二代TRK药物，该药物用于治疗对拉罗替尼耐药的患者，在临床试验中已有两位患者接受了这种第二代TRK药物。然而，这一成功的背后是一个从一开始就困扰着人类的无法逃避的幽灵，它一直在破坏生命，偷取希望和杀害人类。

聚焦罕见病

Loxo Oncology成立于2013年，创始人是一名名叫Joshua Bilenker的肿瘤学家，他当时担任私募股权公司Aisling Capital的投资者。在2004年至2006年期间，Bilenker曾担任美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤部的审查员，负责Rituxan和赫赛汀等癌症药物的新用途申请的审评。担任投资者的他发现这个角色太被动了。他说，你想要投入资金的公司注定不需要你亲力亲为。

Bilenker先生对于公司的想法很简单：专注于可以以惊人的效果尽快“杀死”癌症的药物，即使它们只针对罕见疾病。他关注的一个关键领域就是由遗传变化引起的肿瘤，其中通常不被使用的基因被永久连接，科学家称为“融合”，到另一个不应该被关闭的基因。这正是由TRK驱动的癌症所发生的。Loxo与另一家公司Array BioPharma签约合作由Array BioPharma设计药物，并将它迅速推进到临床试验。

许多制药公司为了使临床研究更容易成功而剔除一些严重的病例，但是TRK融合肿瘤病例实在是太少了，所以临床实验就无法挑选受试的对象。George Demetri 是Dana Farber的一名肿瘤学家。在他筛选的超过200名肿瘤病人中，仅有两名携带有TRK变异的病人。一个进入了Loxo的临床实验，另外一个则参加了Loxo的竞争者Ignyta公司开展的临床实验。

“很多大公司会说这样做只有缺点。 为什么我不优选我的第一批病例？” Bilenker先生说。 “这是统治行业的反常逻辑。 我们为我们的做法感到自豪，所以我吹嘘一下。 我们愿意费尽周折去得到一位患者。“

戴瑞克先生已搬到另外一个州去接受治疗。为了接受Loxo的在研药物，每个月他要需要花费4个钟头来到曼哈顿，这些费用由Loxo公司承担。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的海曼博士说道：“你收到邮件或者接到电话，这样或那样的病例在阿拉巴马，在巴西，或在世界某个角落被发现。每一个病例都是一个冒险。说服每一个受试者的参与都是另外一个挑战，甚至有的受试者需要从不需要外套的温暖的地方到大冬天冻得要死的纽约来接受治疗。”

道高一尺，魔高一丈。药高一尺，癌高一丈

基因靶向肿瘤药物有一个悲哀的现实问题，就是药物疗效不持续。至少格列卫就说明了这一点。它是德鲁克博士发明的治疗慢性粒细胞性白血病药物。其疗效会持续几年。但当格列卫被用于别的疾病，一种胃肠道肿瘤的时候，肿瘤经常会在治疗后短短的几年内产生复发。其它的药物似乎更加反复无常。 Zelboraf，治疗黑色素瘤，肿瘤消失之后几乎总是复发回到完全相同的地方。

有什么解决方案吗？

有，通常是开发另一个类似的肿瘤靶向药物或者是开发可以和原来药物合用的第二种药物。尽管需要开发替代药物的是注定的事情，但企业经常在完成了第一个药物的研究后才开发替代药物。德鲁克博士提到格列卫在胃肠道肿瘤的研究，先是用了三年时间搞清楚肿瘤对格列卫耐药的机理，然后又用了三年时间开发新的药物。辉瑞的“赛可瑞”在2011年获批用于特定肺癌的治疗，目前有许多来自不同公司的二线药物已经逐渐出现。Bilenker计划打破这种规则，他开始研究一种第一次临床试验时就可以在患者身上使用的二线药物。

常态是癌症占领上风

Loxo还没有太多测试其二代药物Loxo-195，因为目前拉罗替尼疗效相当的好。50位接受治疗的患者中，6位复发。其中2位患者有可被切除的新发肿瘤，还在使用拉罗替尼，2位患者因离得太远无法获得药物而死亡。另外2位患者接受了拉罗替尼，肿瘤再次缩小了。

这听起来像是个快乐的故事。但它仍然包含悲剧色彩。去年四月份Herper先生写过报道Loxo药物的文章，关于第一批接受拉罗替尼治疗的一个患者，一位名叫卡里纳（化名）的佛罗里达小孩。卡里纳的脸部和脖子上有很大的肿块，肿瘤手术要切除她的大部分的下巴。经过拉罗替尼治疗，卡里纳的病情好转很多，她在接受语言和进食的治疗，一项吞咽研究将开展，之后她就可以拔掉气管插管。在七月份卡里纳的妈妈克里斯汀和爸爸乔还为卡里纳举办了两岁生日聚会，同时克里斯汀也宣布她第二次怀孕。两天以后，克里斯汀为卡里纳清理口腔时发现一个不明物出现在曾经长过肿瘤的地方，医生扫描确认癌症回来了。

医生对卡里纳进行化疗来延缓肿瘤生长，同时Loxo向FDA申请用Loxo-195尝试为卡里纳治疗。2016年10月份，卡里纳获得了这种药物治疗，她的肿瘤也再次萎缩。克里斯汀在2017年1月中旬生下了第二个孩子，是个男孩。克里斯汀说道：“我从过去就知道是这样的，这也是最后的希望。”

如果肿瘤复发，放疗是唯一的选择，大多数医生提醒克里斯汀和乔，对一个如此年幼的小孩使用放疗是极其残酷的。他们仍对使用靶向药物治疗寄予厚望，因为卡里纳的肿瘤小到在影像学检查中都无法观察到。整个那段时间，卡里纳很快乐，是一个爱玩的2岁孩子。后来，在一个早晨醒来之后，她的世界发生了翻转。胸部X射线扫描发现她的肺部充满了积液，积液里是癌细胞。肿瘤扩散了。卡里纳于今年的三月八日走了。

希望、悲剧、希望

尽管他们经历了这些，克里斯汀和乔仍然视Loxo公司的药物为一个礼物。Joe说：“我们可以观察到重复出现的副作用是快乐，药物让她兴奋、开心地去看待这个世界，爱玩耍。”他们能够带着她去水池中戏水。当他们送他们的宝宝加入到临床试验中时，那似乎是一件令人恐惧的事情。现在，克里斯汀说，她听到有人谈论临床试验的事情，即使是受试者死亡，一个新药可能带来比化疗更好的生活质量。乔说：“那些药物延长她的生命，他们赋予她的生命是她曾拥有的最好的时光。”

现在，他们都感觉自己与Loxo公司之间有亲近的私人关系。提及Loxo公司的两名代表参加了卡里纳的追悼会。克里斯汀说：“对于他们来说，她不是下一个病人而已，他们是真的关心她。”

德瑞克先生也表达了类似的感受，他痛恨制药公司背负的坏名声，他说：“我对这个行业有信心，它挽救生命，我厌倦外部流传的错误观念。如果能有更多的基金支持更多针对癌症基因突变的临床试验，就能够挽救更多人的生命。”

尽管制造larotrectinib的动力来源于治病救人，与此同时，药物开发商也为高药价和药品上市后的收益所推动。如果Josh Bilenker博士依然待在FDA而不是加入一家投资公司，他不可能研发出该药，也不能为国家癌症中心从事该项目的研究提供资金。纪念斯隆凯特琳癌症中心也不可能独立发明该药。正如最后一份财务报告中显示的那样，Loxo在银行有24000万美金存款，这种钱来自投资者，他们希望得到回报。

谁为加速药物上市买单？

尽管首先需要再次审查病人的扫描结果，但是，根据现有的larotrectinib研究数据获得FDA批准的可能性非常大，这也将创造FDA审批历史上的首次。虽然FDA最近批准Merck的Keytruda用于任何显示有特殊突变的癌症病人，但是与larotrectinib不同的是，keytruda已经被广泛使用。Larotrectinib将会是首次获批用于特定的突变的而不是针对身体特定部位肿瘤的一个靶向药物。

但在一些程度上，我们怎样去看待药物研究这个问题要远比研究药物本身带来更多的思想上的改变。Druker指出在二十年前你可以用Gleevec完成同样的事情，它也能对那些患有白血病、消化道肿瘤和皮肤癌的病人起到治疗效果。Gleevec可以使这些病人身上的肿瘤变小。Zelboraf是个例外，它可以减小黑素瘤但对结肠癌没有效果。以前无法完成这个任务的原因是病人太难找了。真正促进这种工作得以开展是由于我们有能力在病人身上进行基因测试，这是和纪念斯隆凯特琳癌症中心类似的机构的常规测试。但是我们的医疗系统现在还存在很荒谬的事情：比如德瑞克这样的病人为了进入临床试验必须搬到本国其它地区，然后再赶赴到他原来所住地区的附近来参加临床试验。

对于病人而言最显而易见的解决方案是定期检测基因，同时更多的地区可以开展临床试验。但这是我们没有的基础设施。因此这个任务就落到了像Loxo那样的公司和像海曼博士这样的研究者身上，让他们来突破界限，找到加速药物研发的方法。

从某些角度讲，这是有道理的。没有比自己出钱去挽救生命更让人有成就感而动力十足。但当药物从实验阶段转入市场时，事情就不一样了。公司不仅想要确定病人得到药物，还要确定有人，通常是保险公司和政府机构，愿意为此付钱。要知道一个新癌症药价格是每年10万美金起。（对于公开上市交易的Loxo的投资人而言还有另外一个问题，那就是：面临着来自另外一家开发TRK药物的公司Ignyta的潜在竞争）

需要为这些事情埋单是很让人头疼。没有人会比罕见病药物开发企业Alexion制药的创始人Leonard bell先生更加强烈地愿意去讨论关于病人和药商之间的界限问题了。他们的治疗罕见病药物Soliris一年治疗费用达到70万美金。最近，Alexion因为其市场策略太过分而受到激烈批评，陷入焦头烂额的境地。

其药物上市之时，Loxo将不得不面对体制的低效率问题。实验中用来检测TRK基因变异的基因诊断还没有被充分推广。现在Loxo公司正在开发其它能够更快被采用的测试。

但是现在，我们在为我们医疗体制的无序而埋单，并且让新技术的采用基本依靠经济利润来驱动。高药价带来高利润确实是很有力的方式鼓励人们去解决这些问题。但，这注定是不便宜的。

路漫漫其修远兮，

吾将上下而求索！

革命尚未成功，

医药研发界的同仁们当继续努力，

砥砺前行！