【专家视角】 不同国家和地区特应性皮炎治疗指南解读

不同国家和地区特应性皮炎治疗指南解读

孙彩虹    顾恒

作者单位:江苏大学附属人民医院皮肤科（孙彩虹）；中国医学科学院  北京协和医学院  皮肤病医院（顾恒）

特应性体质患者在婴儿、儿童期易患AD， 在青少年期及成人期易患过敏性鼻炎或过敏性哮喘，也可同时患有两种以上特应性疾病。在实际工作中，变态反应科医生和皮肤科医生对AD患者诊治的侧重点不同。Mohan和Lio［2］发现变态反应科医生强调饮食控制，把饮食调整作为一种治疗方法，并建议补充维生素D；强调环境因素和过敏原在发病中的作用，如户尘螨的防护、移除毛毯等；在食物过敏原问题上主张严格限制饮食，可以食用特异性变应原检查阴性的食物；强调注重诱发因素和预防措施。皮肤科医生需要解决患者瘙痒和皮疹问题，更注重治疗，强调坚持治疗的重要性；在食物变应原问题上主张宽松限制饮食，临床上怀疑的食物控制即可；治疗上更倾向外用糖皮质激素（以下简称激素），尤其初期使用弱中效（甚至强效）激素，尽早控制皮疹；针对不同的患者，皮肤科医生主张个体化治疗，治疗选择性大。但皮肤科专家和学者之间的理念也存在差异，例如与欧美国家相比，日本医生更倾向外用非激素类抗炎药物［2-7］。对于激素或环孢素的选择，在不同国家或地区的治疗指南中也有差异［2-9］。另外，对光疗的适应证和年龄限制 、局部外用抗生素问题的看法也不尽相同［3-8］。

各个国家或地区AD指南的形成具有不同的背景。采用综述文献基础上的专家推荐，并标注推荐强度的有美国AAD（The American Academy of Dermatology，AAD）指南［6，8，10］、2012 AD欧洲工作组（European Task Force on Atopic Dermatitis）指南［3-4］、拉丁美洲（Latin American Society of Allergy Asthma and Immunology）指南［11］、韩国AD指南［9，12］和日本AD指南［7］等。英国的AD治疗指南采用的是综述文献和推荐，没有推荐强度［5］。2013年亚洲AD共识（The 2013 Asia-Pacific Consensus Group for Atopic Dermatitis［13］）和中国指南［14］采用的是专家共识，有综述文献，没有专家推荐和推荐强度。

从AD指南产生的背景可以看出，欧美指南均参考了大量的循征医学文献证据，而中国指南相对缺乏国内循证医学证据，这与国内循证医学发展水平密切相关。拉丁美洲AD指南强调［11］，指南制定除需要依据循证医学、专家的一致意见和标明推荐强度外，同时应该考虑社会经济、地理、文化和卫生体系等因素。针对每一患者的个体化治疗方案的制定需要综合考虑患者、患者家庭、家庭医生和专科医生的意见。

概述指南中AD治疗意见的异同和强调的理念，略去各指南中有关流行病学、病因和发病机制和诊断标准等的陈述。以解读欧洲指南为主，对其他国家和地区的指南仅重点阐述其特征。

欧洲AD治疗指南每5年更新1次，最新的欧洲AD指南（2012版）产生的基础是德国AD指南和AD欧洲工作组，文献主要来源于Medline，EMBASE和Cochrane Library等数据库，指南应用对象为内科、皮肤科、儿科医生和专科护理人员，同时为患者及家属提供可靠的治疗方面的信息。

1. 基础治疗：保湿护肤是最重要的基础治疗，但需要预防刺激性问题和潜在的过敏源问题，推荐儿童保湿霜或乳膏的用量150 ~ 200 g/周，成人可达500 g/周。避免特异性变应原以及可能的诱因，如空气污染、室内化学物、吸烟环境、交通废弃物、可疑食物等。

2. 局部治疗：

（1）局部糖皮质激素（topical glucocorticosteroids，TCS）：抗炎首选TCS，尤其在急性期，可采用湿敷以增强疗效，TCS持续治疗时间为3 ~ 6周。维持治疗阶段，每周2次TCS，且需要花费时间仔细涂药才能保证有效的吸收。提倡保湿剂与TCS联合使用，乳膏类保湿剂在TCS应用前15 min使用，而油膏类保湿剂在TCS应用15 min之后使用。

（2）局部钙调神经酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）：TCI存在皮肤刺激性问题，通常在局部用药后5 min到1 h内发生，一般可在连续使用后1周内消失。TCI作为TCS之后的二线治疗选择，适用人群为2岁以上患者。0.1%他克莫司软膏的抗炎作用与强效激素相当，1%吡美莫司乳膏相对较弱。在控制病情阶段，推荐TCI持续使用至控制皮疹和瘙痒。在维持治疗阶段，每周2次TCI可以减少复发。不推荐外用TCI联合光疗，而且TCI治疗时应注意光保护。不提倡联合外用TCS和TCI，这一点与美国指南提倡联合外用TCS和TCI有所差异［8］。

3. 光疗及其他局部辅助治疗：光疗可缓解AD的瘙痒症状和控制皮疹的发生、发展，适合12岁以上、非急性期、非日晒后皮疹加重的患者。以窄谱紫外线（NB-UVB）为首选，3 ~ 5次/周，疗程6 ~ 12周。NB-UVB疗效优于广谱紫外线（BB-UVB），但部分患者对NB-UVB不耐受，而对BB-UVB反应良好。308 nm准分子激光是光疗的新选择，但目前还缺乏客观、正确的评估。光疗前外用保湿霜和TCS可减弱光疗相关的皮肤干燥、瘙痒等不良反应。

有文献支持局部麻醉药治疗，但不推荐常规使用。大麻素受体激动剂、辣椒素可能缓解患者的瘙痒，但需进一步文献支持。不推荐外用多塞平、肥大细胞稳定剂、白三烯受体拮抗剂，不推荐长期外用抗生素而增加耐药风险。

4. 系统治疗：

（1）激素：系统应用激素治疗具有很大的风险/效益比，针对急性发作期患者，推荐短期（1周内）小剂量使用，剂量按体重计算，对严重的成人患者应限制性使用。儿童患者系统使用激素应比成人更为谨慎。不推荐长期使用，尤其是儿童患者。

（2）免疫抑制剂：环孢素可用于成人严重AD，属于按药物说明书使用， 而对于儿童和青少年AD则属于超说明书使用。需要监测肾功能水平，推荐初始剂量为2.5 ~ 3.5 mg·kg-1·d-1，最大剂量为5 mg·kg-1·d-1，超出此范围易出现肾毒性。通常在治疗8周后疗效明显，在免疫接种前2周和接种后4周内应暂停使用。

硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤治疗AD有一定的临床疗效，但都属于“超说明书”使用，仅在环孢素治疗无效或禁忌时使用。硫唑嘌呤治疗前应筛查硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，避免剂量非依赖性骨髓毒性，推荐剂量为1 ~ 3 mg·kg-1·d-1。霉酚酸酯的最大剂量为2 g/d。甲氨蝶呤的剂量为10 ~ 15 mg/周，起效时间2周至3个月，目前没有关于儿童和青少年使用硫唑嘌呤、霉酚酸酯或甲氨蝶呤的相关数据。

（3）生物制剂：局部治疗和其他系统治疗均无效时可考虑用奥马珠单抗（omalizumab）、利妥昔单抗（rituximab）或阿来法塞（alefacept）等生物制剂。目前还没有可靠的1a级（随机对照试验的Meta分析）文献支持生物制剂治疗AD的有效性和安全性。

（4）其他系统治疗：阿片类受体拮抗剂（如纳曲酮和纳美芬）有治疗作用，但不推荐常规使用。因没有随机对照研究的证据支持，不推荐选择性血清素再摄取抑制剂。阿利维A酸可用于TCS治疗无效且无生育计划的成人手部AD患者，但也缺乏儿童和青少年的使用数据。变应原特异性免疫疗法（allergen-specific immunotherapy，ASIT） 可能对部分严重患者有效，适用对象主要为AD合并过敏性鼻炎和（或）过敏性哮喘患者。没有充分证据证明一代、二代抗组胺药对AD性瘙痒有控制作用。干扰素α、干扰素γ不能用于AD治疗。关于抗生素使用问题，皮肤表面有感染时可短时间使用，没有感染征象时口服抗生素没有益处。

5. 饮食、物理、心理治疗：没有充分证据证明盐浴、必需脂肪酸、维生素、微量元素等治疗AD有效，也没有证据表明自血疗法、生物共振治疗、顺势治疗、按摩治疗有效。心理干预是AD患者健康教育的重要部分，其形式可多样化。

推荐面部、生殖器部位应用弱效激素，其他部位中强效激素。急性发作期患者应在应用TCS后2 ~ 3 d内控制皮疹，中重度患者在2周内控制皮疹。维持治疗阶段， TCS可减少复发，但需要避免潜在感染，推荐强效激素仅每周使用3 ~ 5 d或仅周末使用，推荐同时每日2次使用保湿剂。0.1%他克莫司软膏与中强效TCS疗效相当，1%吡美莫司乳膏与弱效TCS疗效相当，适应证均为2岁以上患儿。

基础一线治疗方案为保湿剂护肤，局部治疗首选TCS，其次为TCI，并推荐在以下几种情况下优选TCI：①对TCS耐受；②敏感部位，如面部、外生殖器、皮肤皱褶处；③TCS导致皮肤萎缩时；④长期非间断使用TCS患者。光疗作为二线治疗，也可以作为慢性病例的维持治疗。当局部治疗和光疗均控制不佳时选择三线系统治疗，首选环孢素，尽量避免系统使用激素。除非临床上有感染征象时，不推荐患者常规系统使用抗生素。一代抗组胺药有助于瘙痒性AD患者的睡眠，但避免外用，不推荐常规使用第二代非嗜睡性抗组胺药。

强调在疾病的不同阶段治疗目标不同。在控制皮疹阶段，主要的治疗包括TCS、湿敷、湿包疗法、外用抗生素等。在皮疹复发阶段，应用TCS、TCI快速控制皮疹。在维持治疗阶段，针对常见皮损部位（如肘窝）间断使用TCI或TCS治疗等。不管在什么阶段，保湿剂护肤、避免诱发和刺激因素都是最基础的防护措施。

韩国最新指南2015年发布。局部治疗首选TCS，二线选择TCI。环孢素是首选的系统免疫调节药，其他药物作为二线选择，特异性免疫疗法可有效治疗空气源性超敏反应的AD患者。中-重度患者可选择光疗，NB-UVB是最有效的选择。补充和替代药物不作为治疗AD的推荐方案。

局部治疗首选TCI，二线选择TCS，但2岁以下患儿只能选择弱效TCS。 成人患者系统一线治疗推荐激素，剂量10 ~ 15 mg/d，数天内停用，不推荐用于儿童。环孢素的适用人群为16岁以上患者，3 ~ 5 mg·kg-1·d-1，疗程不超过3个月，如需再次用药，至少间隔2周。光疗不推荐用于外用他克莫司软膏或口服环孢素的患者。

强调患者教育、医患配合与基础治疗，重视基础治疗中沐浴、恢复和保持皮肤屏障功能的作用。外用药物治疗的选择顺序为TCS → TCI → 外用抗微生物制剂 → 其他外用药如氧化锌油（糊）剂、黑豆馏油软膏等。系统治疗药物包括抗组胺药和抗炎症介质药物、系统抗感染药物、激素、免疫抑制剂等。对中医中药的治疗作用也予以阐述。专家共识认为6岁以下儿童应避免使用全身紫外线疗法。

（一）共同点：局部治疗中保湿剂作为一线基础治疗，TCS或TCI作为主要局部治疗药物，不主张外用抗组胺药。局部治疗抵抗者可选择光疗或免疫调节剂治疗，环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂之间的疗效差异不明显。抗组胺药在患者睡眠障碍时起镇静作用，而非止痒作用。临床上有继发感染时应使用抗生素。指南中均强调患者及家庭的健康教育对治疗具有积极作用。

（二）指南差异：关于局部治疗中抗炎药物选择，大部分指南首选TCS，而日本指南更倾向TCI［7］。关于TCS和TCI是单一还是联合应用，美国指南支持联合应用，TCS可快速控制皮疹并减少TCI的局部刺激反应［6］，而欧洲标准反对TCS和TCI联合应用，认为二者联合并没有提高疗效［3］。美国指南、亚洲共识特别强调提高患者对TCS的正确认识［6，13］，而欧洲标准未强调［3］。对于严重病例系统抗炎药的选择，欧洲、日本、中国指南或共识［4，7，14-15］首选小剂量短疗程激素快速控制病情，而美国、韩国指南则对激素的不良反应比较谨慎，倾向考虑环孢素［8，12］。造成这些差异的主要原因是各个指南基于疗效和不良反应的综合考虑，所强调的侧重点不同。

不同国家和地区AD治疗指南制定的目的是为本地区的临床服务，具有普遍的适用性。因此，各个国家或地区的AD指南制定需要兼顾本地区内的社会经济、地理、文化和卫生体系等综合因素，治疗指南的修订更需要理论与实践以及循证医学的支持。以临床研究数据为基础，用循证医学的方法得出推荐意见更加客观可靠。相信随着更多的循证医学的支持，各个国家和地区的AD治疗指南将更趋完善。在实际工作中，具体针对每位AD患者进行诊治时，制定个体化可实施的治疗方案需要以指南为基础，同时考虑到社会、患者个人与家庭等多方面因素。

参    考    文    献（略）