【广发医药】恒瑞医药：硫培非格司亭注射液申报上市，新通用名对市场推广具备重大意义

2017年03月26日 20:53 广发医药研究小组

3月24日，恒瑞医药新申报了硫培非格司亭注射液的上市申请，我们判断，硫培非格司亭注射液就是2016年5月撤回上市申请的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液（19K），我们认为，硫培非格司亭注射液的重新上市不仅意味着公司重磅新产品的上市申报重启，新通用名的获取对市场推广也有重大意义。

硫培非格司亭注射液是一个Me-Better药物，不是Me-too药物：硫培非格司亭注射液具备独特的物质结构，拥有化合物专利，我们在此前深度报告中有专门的分析，也拿到了WHO新的通用名，以聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液显然不符合19K的特征，我们在此前对于19K的临床数据分析中，19K的临床结果显著好于惠尔血（Amgen原研药，短效G-CSF），而Amgen的长效培非格司亭临床中仅可以验证与短效等效，推断恒瑞19K临床疗效优于原研药。

具体逻辑：19K>惠尔血=Neulasta，19K优于Neulasta。

临床试验数据拆分：

目前19K已经完成两项III期临床：乳腺癌III 期临床数据和非小细胞肺癌III 期临床。

临床1-乳腺癌III期临床数据，本实验优于短效GCSF：

临床2-非小细胞肺癌III期数据，本实验是跟安慰剂对照：

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26781346

临床3-Neulasta的III期数据，只做了乳腺癌，非劣效于短效G-CSF

19K作为Me-better药物的物质基础:

由于原研药结构是PEG包裹下的水合物，半衰期的延长与活性位点的遮蔽中和，因而原研药疗效仅能等效于短效产品。

恒瑞的硫培非格司亭注射液的结构中含有易于水解的基团，在PEG链与GCSF的桥接中起重要作用，因此可以有效克服长效GCSF长效对于活性位点的遮蔽，可以提升疗效。

进一步延伸阅读，为啥改名字了，这个硫原子是咋来的？？？（学术慎入）：

Amgen的原研工艺：90年代的工艺，不能保证最终产品质量的均一性和活性

由于G-CSF含有多个氨基，所以氨基跟聚乙二醇醛的反应就会很混乱，不能够得到定点修饰的产物，但是这些氨基酸的等电点是不一样的，所以通过调节PH值，可以实现跟N末端氨基的反应，所以Amgen的科学家用聚乙二醇醛直接来修饰G-CSF，通过严格控制反应的PH，有选择性的修饰G-CSF的 N末端，这种反应的选择性是通过边链氨基和N末端氨基的Pka不同而实现的，尽管如此，这在制备生产和质量控制上是有相当难度的，还是会形成非定点修饰的副产物，后续分离纯化的难度很大，其次由于大分子醛各批之间醛的含量不一，难以控制大分子醛与蛋白的投料比例，最后由于大分子醛与不同氨基偶联产生的偶联物生物活性有差别也会影响到最终产品质量的均一性和活性。

恒瑞的工艺：2006年的工艺，连接物实现了两步专一化修饰，同时连接物自身具备水解功能，有点类似前药的技术，PRO-DRUG，即真实的G-CSF在体内水解释放，知名的前药比如氯吡格雷（波立维），替诺福韦酯（TAF），阿利沙坦酯（信立坦）

生产工艺是通过

①连接物的氨基分别同G-CSF的末端进行一步还原性胺化反应，形成定点修饰；

②连接物脱去巯基保护基；

③暴露出的巯基跟mPEG-MAL（事先带有马来酰亚胺的聚乙二醇）发生迈克尔加成得偶联物

我们认为，单独通用名对于恒瑞医药的后期市场推广有重大意义：1）单独通用名意味着在后期市场准入中的身份是创新药，目前行业中的Biosimilar产品不断增多，因此选择做Me-better可以摆脱同类产品对于价格体系的冲击，有利于中长期价格体系的维护；2）单独通用名会直接给处方医生传递一个信息，恒瑞的是创新药，疗效可能优于原研药。为上市后推广奠定很强的竞争优势。3) G-CSF是癌症化疗中的“万金油”产品，目前短效市场空间预计在50亿元，短效之前纳入全国医保，且费用是长效的20%~30%，自费只有长效的4%~6%，随着长效制剂纳入2017年医保目录，患者自费的负担大幅减轻，整个市场替代空间会变大，津有力去年自费情况下实现了1.53亿的销售额，我们预计未来长效市场空间不低于50亿元，恒瑞在长效市场中凭借Me-Better产品占据一定的主动权。

我们认为，恒瑞医药的新产品研发战略已经发生根本改变，从简单首仿向综合性技术壁垒的创新产品转型，从主要面向国内市场向全球一个市场转型。近期卡泊芬净注射液是通过工艺壁垒和率先通过欧盟认证构建市场壁垒，硫培非格司亭注射液是大领域的创新药，有效区别于其他同类产品，独家地位将维持很多年，有利于成长为一个超大型的产品。

关于硫培非格司亭注射液的物质结构及临床分析请参照广发医药小组深度报告：

（1）20130712：《恒瑞医药深度报告：仿制药接踵而至，创新药步入收获期》

（2）20140228：《恒瑞医药深度报告：创新伴国际化突破，估值鉴国际化思辨》

（3）20151220：《恒瑞医药（600276）：国内研发标杆，从本土创新到全球创新》