临床试验的创新宝宝,为精准医疗带来新希望

2017年02月18日 22:17 医药研发社交平台

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精准医疗近几年来炙手可热。

2015年，美国总统奥巴马在美国国情咨文中提出“精准医疗计划”，希望精准医疗可以引领一个医学新时代。

在我国2016年发布的“第十三个五年规划纲要”中，精准医疗被列入战略性新兴产业发展规划。

什么是精准医疗？

美国国家卫生研究院（NIH) 对此的定义为：

“an emerging approach for disease treatment and prevention that takes into account individual variability in genes, environment, and lifestyle for each person."

“一种将个人基因,环境，与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与治疗的新方法。”

很多人认识精准医疗是在肿瘤药物的研发上。从广义上看，精准医疗在医学上应用已久。举几个简单的例子：

输血：需要用匹配的血型。血型的匹配就是针对个人特质（ABO血型和抗体）的一种精准医疗。

抗生素的应用：对同样的细菌，抗生素有不同的效果，临床上用最小抑菌浓度（MIC)来测量；甚至对于不同的体环境（是尿路感染，还是皮肤感染？），抗生素的作用也有差异，需要筛选出对个体感染最合适的抗生素也是一种精准治疗。

药物反应：阿巴卡韦（Abacavir）是一种极有效的抗艾滋病药物，但在给病人用之前需要测一下病人是否有HLA-B 5701 这个等位基因（allele）。因为如果病人有这个基因，就有50% 的概率产生超敏反应（hypersensitivity），症状包括发烧，皮疹，淋巴肿大，全身各器官产生炎症甚至有生命危险。而没有这个等位基因的病人就极少会有超敏反应。

这样的例子在临床上举不胜举，但精准医疗在肿瘤上的应用是近几年发展最快的，包括基因检测，靶向治疗等。

比如，肿瘤靶向药物研发是精准医疗应用于肿瘤的先驱者。第一个靶向药物赫赛汀，针对HER2阳性乳腺癌，在1987年被研发出来，1998年通过FDA审核上市。

小八卦一下，赫赛汀的发明者Dennis Slamon 教授曾是我住院医时的带队医生。他现在主要负责肿瘤科的行政和科研，每年就做2个礼拜的临床，让我运气好撞上了。大boss的风范就是个慈祥的老爷爷，话不多，但对小住院医们绝对和蔼可亲，还坚持每天给我们讲半小时的课。以前有听过许多科研突出但讲课差劲的科学家，他的讲课却是深入简出，幽默生动，瞬间圈粉。他发明赫赛汀的事迹还被拍成了一部电影，题为《Living Proof》

临床试验的创新宝宝

随机对照试验成为药物临床试验和循证医学(evidence-based medicine)的标准也不过过去三十几年。但随着精准医疗的快速发展，对随机对照试验的要求也越来越高。

传统的药物临床试验一般聚焦在某一种新药物，与安慰剂或标准对照组比较，来测试其计量，毒性，有效性，和副作用等。

传统的随机对照试验对病人的筛选要求很精细，例如“必须 18岁以上，淋巴阴性，肿瘤小于两厘米，HER2+, 早期乳腺癌，ECOG status （生活品质评估）0-1” 这样苛刻的要求，把大多数病人拒之门外。而临床上，符合这个药物试验对象的病人可能只有极少数。

临床试验一般分一期，二期，和三期，这里就不一一展开。缺点就是太—慢－了。三期试验做完少则三五年，多则需要十几年，让人等得望穿秋水。

最近，一个叫做ISPY-2的药物临床试验的创新宝宝横空出世 (NCT01042379)，与传统的临床随机对照试验很不一样。

ISPY-2 全称为Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer（别问我这脑洞大开的缩写是怎么来的），是个二期试验。这个创新宝宝有许多亮点：

亮点一：多种试验药物同时评估，优胜劣汰

ISPY2 设计最开始有8个试验组，现在已增加到13 个，包括

Drug: AMG 386 with or without Trastuzumab
Drug: AMG 479 (Ganitumab) plus Metformin
Drug: MK-2206 with or without Trastuzumab
Drug: AMG 386 and Trastuzumab
Drug: T-DM1 and Pertuzumab
Drug: Pertuzumab and Trastuzumab
Drug: Ganetespib
Drug: ABT-888
Drug: Neratinib
Drug: PLX3397
Drug: Pembrolizumab
Drug: Talazoparib plus Irinotecan
Drug: Patritumab and Trastuzumab

如此灵活的姿态使传统随机对照试验望尘莫及。

亮点二：应用精准医疗，却对试验病人的要求大大放宽

只要是18岁以上没有扩散的乳腺癌病人都可以参加，进入试验后再根据肿瘤分子标记物 （biomarker）的不同选择适合药物组。 ISPY2 应用了三类不同的分子标记。第一类标记物用于筛选病人，用的是MammaPrint 或 70-gene test。第二类是根据药物特性的标记物，如针对PARP抑制剂，有DNA修复路径（DNA repair pathway）的标记物。第三类是探究性的标记物，用来测试药物对有特定标记物的乳腺癌是否有效。

亮点三：灵活智能的设计

ISPY2的智能设计使它能够边进行数据收集边学习，通过先进的统计手段，根据先前进组的病人对药物的反应，对后进组的病人的药物试验设计进行调整变通。

根据贝叶斯预测成功概率（Bayesian predictive probability of success, 一种统计学理论，这里就不展开解释），有效的药物（定义为成功概率大于85%）可以“毕业”并“升级”到三期试验，无效（成功概率低于10%）的药物会被及时剔除，同时新的药物也可以加入进组。

这样一个临床试验可以同时评估十多个不同的试验药物和临床方案。根据分子标记物和预定的假设来看每个方案的有效性和副作用，如果某个方案有效，就会从这个试验中 “毕业”并开展三期试验，如果无效，就关闭这个组。大大提高了效率。

目前ISPY2已小有成效，有两篇成果在权威的新英格兰医学杂志上发表。有兴趣的可以查看原文：

1. JW Park et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:11-22

2. H Rugo et al. Adaptive Randomization of Veliparib–Carboplatin Treatment in Breast Cancer N Engl J Med 2016;375:23-34

医学正在飞速进步，相信会有更多精准医疗的应用和创新智能的临床试验来与之匹配。作为医生既能看病，又能关注和参与临床试验，真是两头占了便宜！