【重磅】深度剖析多肽药物的研究现状与市场行情
导读
2016年有2个多肽药物获得批准上市，分别是安进的Etelcalcetide和辉凌的follitropin delta。截止目前，获批多肽药物已经多达百余个，2015年，全球多肽药物市场超过200亿美元，有人预测2018年将超过250亿美元。我国是多肽消费大国，终端市场超过300亿元，但不是强国，我国的多肽市场大部分被跨国药企瓜分。
随着新药研发的渐行深入，小分子化药开发越来越难，小分子化药的市场份额也在不断被生物制品蚕食，全球销售额排名前十的产品中，小分子化药所剩无几。我们再不能把眼光局限在小分子领域，microRNA，小分子肽（3-50个氨基酸）在国外取得的成就是有目共睹，它们将会在未来的十年内爆发，我们在此拭目以待。
截止目前，超过7000种天然存在的多肽已被确定，并且这些多肽在人体生理学方面发挥着关键角色，包括激素、神经递质、生长因子、离子通道配体，或抗感染作用。据预测，全球多肽药物市场会从2011年的141亿美元增加至2018年的大约254亿美元。其中，创新型多肽药物市场将从2011年的86亿美元增加至2018年的大约170亿美元。
目前全球已经批准了近100个多肽产品上市（附详见表一），2015年全球销售总额近220亿美元，占医药品市场总分额的2%左右。多肽药物是一类市场增长极快的药物，十年复合增长率高达10.80%，2006年-2015年间总销售额翻了3倍。按照2014年总销售额排名，40亿美元以上的有一个，20亿美元以上的有三个，十亿美元以上的有七个（附详见表二）。
格拉替雷
格拉替雷于1996年获FDA批准上市，用于多发硬化的治疗。在众多多肽产品中，格拉替雷独占鳌头，2014年全球销售额高达42亿美元，占多发性硬化市场的20%。但随着专利的到期，以及MS重磅产品富马酸二甲酯的竞争，格拉替雷的市场份额即将下滑。2015年全球MS药品中销售额已超过210亿美元，但国内市场并不被看好，据文献报道国内仅有3万左右的MS患者，市场比较有限。
胰高血糖素样肽类似物（GLP）
GLP类似物包括GLP-1类似物与GLP-2类似物。GLP-1类似物主要用于二型糖尿病，已上市药物包括埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽与阿必鲁肽。而GLP-2类似物则用于短肠综合征，目前只有替度鲁肽上市。
GLP-1类似物是目前研究比较热门的多肽领域，肽链长度基本在31-44个氨基酸之间，结构内没有二硫键。2015年GLP-1类似物全球销售总额达39亿美元，有分析师预计，GLP-1类似物在5年后的市场将会突破60亿美元。从相关公司公布的数据来看，刚上市的杜拉鲁肽、利司那肽和阿必鲁肽在2015年的总销售额已接近3.5亿美元，而且增长强劲。这一类产品不但可以单方降糖，还可以与胰岛素搭成复方，也可以用于减肥，因此未来五年这一类产品销售额将高速增长。不仅如此，还有多个产品已经处于临床后期阶段，最值得关注的当属NOVO的口服索玛鲁肽。
GLP-2类似物目前只有替度鲁肽在销售，在研项目也没有近期上市的，由于是孤儿药，市场竞争较小，独家产品，笑着数钱。从夏尔（收购NPS获得）公布的数据来看，替度鲁肽2013、2014、2015年的销售额分别为0.31、0.68、1.44亿美元。
生长激素VS生长抑素及其类似物
生长激素和生长抑素是一对相反的物质，用于生长激素分泌失调引起的各种疾病的治疗。生长激素和生长抑素都是比较老的产品，均有多个厂家在生产。据不完全统计，2014年生长激素的全球销售额约28亿美元，主要的生产厂家有罗氏、辉瑞、诺和诺德、默克雪兰诺、礼来、Ispen和住友。生长抑素方面，全球销售额约为24亿美元，主要产品是诺华的奥曲肽、辉瑞的PEG修饰生长抑素和Ispen的兰瑞肽。
促黄体生成素释放激素类似物
这一类药物主要用于治疗前列腺癌、绝经后乳腺癌、中枢性性早熟及子宫内膜异位等疾病。主要产品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林和戈那瑞林。根据本人统计的数据，这一类产品在2008年以后几乎进入平台期，销售额变化不大，2014年的全球总销售额约为50亿美元。
促黄体生成素释放激素类似物全球市场数据
棘白菌素类
棘白菌素类产品主要是多肽类抗真菌药，上市药物包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。这三个产品都是深度抗真菌药，2015年销售总额约11.2亿美元。目前抗真菌药研发缓慢，这三个药物已经成为抗系统性真菌的中流砥柱。
其它多肽
除以上产品外，多肽领域的畅销产品还包括礼来的特立帕肽和艾尔建的利那洛肽。2015年特立帕肽的全球销售额为14亿美元，利那洛肽的全球销售额近5亿美元。特立帕肽的销售额已近极值，而利那洛肽在2020年的预期销售额可能突破20亿美元。因为目前批准用于IBC-C的药物仅有利那洛肽和鲁比前列酮。仅在中国，IBC-C的患者就有1300万，市场是很大的，而新的竞争对手Plecanatide，至少要到2017年下半年才会上市。
有文献报道，国内多肽总销售额在2009年就已经达到194.79亿人民币，2006年至2009年的平均增长率高达20.68%。我国多肽药物产品的特点是生产厂家众多，产品初级，技术附加值低，大部分市场都被国外厂家占据。2015年，销售额最高的几个多肽药物的样本医院销售总额超过50亿人民币，其中胸腺五肽的样本医院销售额为12.04亿元，谷胱甘肽销售为6.14亿元，奥曲肽销售额为5.34亿元、生长抑素销售额为4.17亿元、曲普瑞林销售额为3.68亿元、亮丙瑞林销售额为3.44亿元、卡泊芬净销售额为3.22亿元、戈舍瑞林销售额为2.96亿元、生长激素销售额为2.11亿元、米卡芬净销售额为1.39亿元、鲑鱼降钙素销售额为1.14亿元、促卵泡素销售额为1.15亿元、加压素销售额为1.11亿元、戈那瑞林销售额为9900万元、利拉鲁肽销售额为2110万元、艾塞那肽销售额为2705万元、西曲瑞克销售额为4100万元、特立帕肽销售额为864万元、依替巴肽销售额为42万元......
2015年，利拉鲁肽样本医院销售额为2110万元，而诺和诺德官方销售额为2.03亿元，埃塞那肽样本医院销售额为2705万元，三生公开的销售额为9300万元，亮丙瑞林样本医院销售额为3.44亿元，而丽珠公开的销售就达3.1亿元，博恩特公开的销售额为2.6亿元，戈舍瑞林样本医院销售额为2.96亿元，而阿斯利康公开的销售额就达7.8亿元。从以上数据可知，样本医院数据与各大公司公开的数据普遍相差5倍以上，由此推断，我国多肽药物放大后的终端市场可达300亿元。
研究中的多肽药物实在太多，本人无法一一统计。研发项目大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大领域，其它如骨质疏松、抑郁症、抗过敏性休克、止痛、治疗便秘和激素调节方面也都有相关的项目出现。本人重点统计了目前活跃在三期以后的多肽药物共十个（不包括新制剂、新复方）。这些项目中，本人最看好Plecanatide，其次是Bremelanotide。据文献报道Plecanatide的疗效不亚于利那洛肽，副作用还比利那洛肽小（因不良反应停药平均比例Plecanatide约5%，而利那洛肽为8%），市场前景不可小觑。Bremelanotide是用于女性性功能障碍，虽已有氟班色林获批，但氟班色林副作用较大，广受争议，这个药能否代替氟班色林为广大女性带来福音，值得期待。活跃在三期临床以后的多肽药物详见附表三。
多肽药物是一个庞大的家族，也是比较有前景的发展方向之一。全球范围内，多肽药物具有200多亿美元的销售市场，并且预计在2018年会突破250亿美元。近年来，人们对多肽药物的开发已经延伸多个疾病治疗领域，包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点，因此以改善患者顺应性为目的，对现有多肽药物进行二次开发也是一件非常有意义的事。目前国外对多肽药物的改良的思路一是注射产品长效化，如制备多肽脂质体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药和吸入给药等等。
仿制药资源是非常有限的，3类药的资源更是宝贵。抢仿已经是近几年来最热的词，但抢仿的多为小分子药物，大分子药物却无人问津，主要是原因难以突破的技术壁垒。目前国内销售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奥曲肽能自主生产外，其余的都靠进口，进口产品占市场份额近80%。目前我国的多肽合成尚处于起步阶段，国内能自主生产的那几个产品也都是不超过10个氨基酸的短肽。多肽产品的研发不同于一般化药，需要一点点积累，长期挑战，如果还是按以前做三类药那样搞，很难搞出结果来。目前上市的多肽中，绝大部分都是40个氨基酸以下的短肽，生物发酵相比固相合成不具备优势。固相合成多肽，难点在于杂质控制与纯化生产。多肽合成一般工艺周期长，不像一般化药三五步反应搞定，一般多肽合成都要经历数十步化学反应，中间还可能要数次冻干、纯化。说到纯化，一看到就醉了，制备一开，乙腈按每分钟几升的速度流，所以杂质控不好，纯化都搞不起。
目前最大的困难是懂得多肽合成技术的人太少，设备跟不上。做多肽需要的合成精英、纯化与分析高手，制剂与工艺转化能人缺一不可，这就是所谓的团队。除此以外，开发多肽药物的一大问题是因为产品少，制备工艺复杂，因此不同产品间很难在同一生产线生产，即便可以同线生产，也很难实现同线销售，因此成本高、精准立项是至关重要的。
本文中涉及的多肽未统计肽类抗生素，多肽疫苗，抗生素类抗癌药，如博来霉素、阿霉素，以及环孢素等等
附表一以上市的多肽药物概况
注：氨基酸后面的括号代表二硫键的位置，表示该氨基酸上有二硫键。括号内数字相同的氨基酸，是二硫键的两端
附表二，多肽药物的销售数据（2005-2014）
注：附表中包括部分仿制药公司的销售额，所有数据均来自于以上公司的年报，使用各年平均汇率进行换算
附表三，即将上市的多肽药物（phase 3、preregistration、registered）
