阿斯利康PD-L1单抗国内一线治疗肺癌III期研究启动：招募352人

根据国家药物临床试验登记与信息公示平台1月19日显示的信息，阿斯利康PD-L1单抗Durvalumab在国内启动一项一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究。

该项开放标签、随机平行分组、国际多中心III期研究于2016年11月8日获得上海市胸科医院伦理委员会审查通过，全球范围招募440人，其中国内招募352人。目前的状态是“进行中、尚未招募”。

阿斯利康在2016年11月19日曾公示过一项评估durvalumab与Tremelimumab联合治疗治疗晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的1期研究。此次临床是在国内公示的首个大型III期临床。

评估durvalumab相比标准治疗在下列参数的有效性：无进展生存期、总生存期

性别：男+女

健康受试者：无

入组标准：

1. 筛选时，年龄≥18岁。

2. 在进行任何方案相关流程之前(包括PD-L1检测和其他筛选评估)，从患者/法定代表获得书面知情同意。

3. 组织学或细胞学确认的IV期非小细胞肺癌(根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第7版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology)。

4. 患者肿瘤必须缺乏EGFR敏感突变(即外显子19缺失，或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S7681突变)和ALK重排。

5. 随机分组之前，患者必须具有肿瘤细胞PD-L1高表达状态(新鲜标本或3个月内的归档样本)。

6. 入组时，东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为0或1。

7. 至少1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经CT或MRI准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15mm)，且依照RECIST v1.1指南，该病灶适合反复准确测量。

排除标准：

1. 既往接受过化疗或任何其他系统性治疗的晚期NSCLC。如果疾病进展发生在末次治疗6个月后，则既往接受含铂辅助化疗、新辅助化疗或针对性放化疗治疗局部晚期疾病的患者，也有资格入组研究。

2. 先前暴露于免疫介导治疗，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2(抗-PD-L2)抗体，不包括治疗性抗肿瘤疫苗。

3. 在研究药物首次给药4周内，放射治疗累及超过30%的骨髓或大范围放射治疗。注：对于孤立病灶的局部治疗(不包括靶病灶)是可以接受的。

4. 脑转移或脊髓压迫，除非患者病情稳定(无症状，无证据显示新发或正在出现的脑转移)及在研究治疗开始之前停止类固醇药物治疗至少14天。在放疗和/或手术后，有脑转移的患者在干预治疗后必须等待4周，且必须在随机分组前通过影像学确认稳定。筛查时发现疑似脑转移的患者应在入组研究前行脑部CT/MRI检查。

5. 有软脑脊膜癌病史。

6. 组织学类型为小细胞肺癌和NSCLC混合型、肺肉瘤样癌。

7. 血红蛋白<9.0g/dL。

8. 绝对中性粒细胞计数<1.5×109/L。

9. 血小板计数<100×109/L。

10. 血清胆红素＞1.5×ULN。这将不适于已证实患有Gilbert综合征的患者，这类患者可向医生咨询。

11. ALT和AST＞2.5×ULN；对于肝转移患者：ALT和AST＞5×ULN。

12. 采用Cockcroft-Gault公式或24小时采集尿液计算的肌酐清除率<50mL/min(使用实际体重)。

13. 使用Fridericia公式校正的QT间期均值(QTcF)≥470ms。

14. 研究治疗前，在最近3年内患有活动性或既往自身免疫性疾病或炎性疾病(包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎(憩室病除外)、腹泻相关的腹部疾病或其他严重胃肠道慢性疾病)、系统性红斑狼疮、结节病或Wegener综合征(肉芽肿伴血管炎)、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者；-        激素替代治疗且病情稳定的甲状腺功能减退患者(如桥本综合症病后)、或不需要全身治疗的银屑病患者。

15. 活动性原发性免疫缺陷病史。

16. 活动性感染，包括结核病(临床评估)、乙肝、丙肝或人免疫缺陷病毒(HIV，阳性HIV 1或2抗体)。活动性乙肝病毒(HBV)指的是已知HBV表面抗原(HBsAg)阳性结果。过去有HBV感染或消退 (指的是存在乙肝核心抗体，但是HBsAg缺失)的患者符合资格。丙肝病毒(HCV)抗体阳性的患者只有当HCV核糖核酸(RNA)聚合酶链式反应为阴性时才符合资格。

17. 在durvalumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射(如关节腔内注射)。未超过10mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。类固醇素作为过敏反应的预防用药(如CT前用药)。

18. 在IP首次给药之前30天内接受过减毒活疫苗。注：如果患者入组研究，在研究期间和IP末次给药后30天内不应接受活疫苗。

19. IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的。

20. 异体器官移植史。

21. 其他原发性恶性肿瘤病史，除了:已根治的恶性肿瘤，且在研究药物首次用药前≥5年无已知的活动性疾病并且复发的潜在风险极低;经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣;经充分治疗且无疾病证据的原位癌，如宫颈原位癌。

22. 含铂(顺铂或卡铂)双药化疗的医疗禁忌症。

23. 对于绝经前女性患者，尿液或血清妊娠检查结果为阳性。女性在无替代医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。根据年龄的要求如下：如果<50岁的女性在停止外源性激素治疗后停经12个月或以上，并且其黄体化激素、卵泡刺激素水平在公认的绝经后范围内或接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可视为绝经女性。如果≥50岁的女性在停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经女性。

24. 孕期或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab末次给药后90天期间不愿采取高效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。

25. 已知对IP、任何辅料或其他人源mAbs过敏或有超敏反应。

26. 参与本项研究的规划和/或开展(AstraZeneca工作人员和/或在研究中心的工作人员均适用)。

27. 同时入组于另一项临床研究，除非这是一项观察性(非干预性)临床研究或是一项干预性研究的随访阶段。

28. 根据研究者判断，认为会干扰IP评价或患者安全性或研究结果解读的任何情况，包括但不限于：正持续的或活动性感染、充血性心衰征兆、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病或符合以下特征的精神疾病/社会状况：限制研究要求依从性，显著增加 durvalumab引起AE的风险，或影响患者提供知情同意书的能力。

试验药： 

• Durvalumab，规格500mg/10mL支，注射剂；剂量20mg/kg，静脉注射，从第0周开始，每4周一次，直到确认PD

对照药：

• 紫杉醇注射液，150mg/25ml/支，注射剂；剂量175mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD

• 卡铂注射液，150mg/15ml/支，注射剂； 剂量AUC5或6，静脉注射， 每个周期(21天)第1，共4-6个周期，或者直到确认PD

• 顺铂注射液，50mg/50ml，注射剂；剂量75mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD

• 注射用培美曲塞二钠 ，500mg/瓶，注射剂；剂量500mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期，或者直到确认PD

• 注射用盐酸吉西他滨 ，200mg或1g/支，注射剂；剂量1000或1250mg/m2 ，静脉注射，共4-6个周期，或者直到确认PD

主要终点：

• 评估durvalumab相比SoC的在下列参数的有效性：PFS，OS。

• 评价时间：2018年9月20日

次要终点：

• 进一步评估durvalumab相比SoC在下列参数的有效性： ORR、DoR、APF12和PFS2；

• 旨在使用EORTC QLQ-C30 v3和LC13模块评估durvalumab相比SoC治疗的患者中疾病相关症状及HRQoL

• 研究durvalumab的免疫原性

• 评估durvalumab相比SoC的安全性和耐受性

• 评价时间：2018年9月20日 

主要研究者信息：

国内各参加机构：