苏炳华：我是一本厚厚的临床试验生物统计图书，任何人需要时就翻一下 | 遇见
苏炳华老师接受《研发客》采访
陈小娟摄影
记者 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
“对每一个试验结果，都要根据国家法规和临床试验指导原则进行生物统计评价。”
如今这样的结论在药物临床试验行业早已成为公认的真理。自去年“722”以来，仿佛一夜间，从国家层面到企业申办方对于临床试验数据的真实性要求提到了前所未有的高度，一项新药临床试验从开始到结题几乎已离不开了生物统计。
然而在药物临床试验启蒙时代，生物统计学科经历了不被重视的岁月。
有一位上海学者，在上世纪90年代初，作为我国公派的留学生在欧洲学习与参加临床试验生物统计三年有余，他把装有统计软件包的大型磁盘从英国带回北京，让国内从此拥有了用于临床试验的统计软件包系统。他就是我国著名的药物临床试验生物统计学者苏炳华。更是他协助国家药监局组建我国第一支药物临床试验生物统计学专家队伍，20多年来从不间断的担任该专家组组长。
他见证了生物统计学科从无到有的历程，可谓是中国新药创新的生物统计学发展由弱至强的个人缩影。
“我是一本厚厚的临床试验生物统计图书，任何人需要时就翻一下。” 如今，年过七旬的苏炳华仍在工作，接触第一线临床试验方案给药厂提供建议。面对记者，他这样总结自己的人生。
苏炳华生于上海一个普通家庭，自幼家境贫寒，但勤奋好学。兄弟六姐妹中，比他大的三位都只读到小学，而他从初中到高中念的都是上海公立重点学校，成绩名列前茅，凭奖学金完成了学业。后考上上海第二医学院儿科系。
1962年苏炳华毕业后分配在上海第二医学院基础医学部担任助教。期间，他的老师让他到上海复旦大学数学系和华东师范大学数理统计系继续学习数理统计和概率论等数学课程，并鼓励他报考医学统计学研究生。
郭祖超前排左3，苏炳华后排中间 | 1964年摄于西安
上世纪60年代，我国还未实施学位制，国内当时最权威的医学统计学专家郭祖超教授任教于西安第四军医大学。苏炳华二话没说报考了第四军医大学的研究生。他以前学习的是俄语，而研究生需要用英语考试，他不畏困难，勇于尝试，终于在1964年通过全国统考，顺利考入第四军医大学医用数理统计方法专业，作为郭祖超教授的研究生，学制三年，继续深造。
西安第四军医大学导师郭祖超教授夫妇 | 摄于西安
郭祖超是我国医学统计学最权威的一级教授。苏炳华幸运地成为他的第一个研究生。当时研究生很少，第四军医大学1964年只有3名研究生（医学统计、生物化学、口腔医学各一名）。
通过3年的研究生学习生涯，苏炳华打开了新的学术大门。之后全国研究生招生制度在“文化大革命”中中断。而第四军医大学医学统计学研究生再次招生，已是1978年之后的事。
1967年研究生毕业后，苏炳华回到上海第二医学院，一直工作到退休。先后担任助教、讲师、副教授、教授。后来学校更名为上海第二医科大学、上海交通大学医学院。
1970年以后，随着电子计算机及算法语言的推广使用，为适应医学科研和临床试验生物统计分析的需要，苏炳华开始学习ALGOL60算法语言，编写统计分析程序，在CJ709型电子计算机上实施。后来又学习FORTRAN、BASIC、PASCAL等语言，电子计算机也转型为IBM-PC微电脑。
电子计算机的使用使得繁复的统计方法计算变得易于实施，推动了多因素分析统计分析方法的发展。接着，苏炳华又去上海复旦大学、华东师范大学学习多元统计分析程序的编制，电子计算机操作，并积极在医院中找寻合适的医学研究课题，解决医学实际问题。
这一切都大大地拓展了他的眼界，早早地积累了临床试验中的实际问题的解决能力，发表了一系列的学术论文，编写了许多研究生教学讲义。苏炳华还参加了郭祖超教授主编的医用数理统计方法一书的第三版（增订版）的编写工作，并在1988年正式出版（第一版在1948年出版，第二版1963年出版）。
西安第四军医大学全军医学统计师资班结业留影
摄于1979年9月25日 西安
1979年郭祖超教授在第四军医大学举办了全军统计师资学习班，聘请苏炳华担任学习班的讲师。之后几乎每年都去第四军医大学，一方面接受郭祖超教授的培养，另一方面作为“文革”前的大师兄，对以后的各届统计学硕士、博士生做专业培训。
苏炳华与学员既是师兄弟，又是半师关系。在上海第二医学院，他为本科生、硕士生和博士生开设医学统计学、多元统计分析、临床试验生物统计、计算机软件包等课程。又在上海第二医学院为全国统计师资举办了多期统计分析方法学习班。
几十年的教学生涯下来，苏炳华的学生遍布生物统计领域，如今，国家药监部门很多的统计审评专家是苏炳华的同校师弟，也有不少是他的学生。
从西安第四军医大学研究生毕业回到上海，在1969~1985年期间，苏炳华参加了两个临床试验课题，让他至今仍回味无穷。
第一个临床试验的时间跨度在1969~1973年，是军事医学科学院关于评价一个治疗放射病药物有效性和安全性的临床试验题目，第二个项目在1974~1985年开展，长达12年。是白细胞分型（HLA）研究。这两个临床试验依据的都是经典的赫尔辛基宣言。
关于第二个临床试验项目：该临床试验白细胞分型的研究涉及一个大样本的统计分析，统计计算极为复杂，许多统计方法要边研究边实施，尤其需要用电子计算机，快速实施统计分析，以保证研究能及时，按步骤循序进行。苏炳华主要承担白细胞分型研究中的统计分析方法的研究和电子计算机应用软件包的制作。
那时，苏炳华刚从西安读书回来，被安排做试验方案设计和统计分析。正好发挥了他医学统计和生物统计学科背景的作用，整个临床试验苏炳华可谓牛刀初试，游刃有余，也发表了多篇学术论文，白细胞分型研究中的微电脑应用软件于1984年获得上海市优秀软件三等奖。
“统计分析计算中，统计工具非常重要。”苏炳华回忆说，试验刚开始的时候，统计工具只有算盘、计算尺、巴罗表，后来使用手摇计算机。这种手摇计算机的体积有一台缝纫机那么大，特别适用于加、减、乘法。后来又发展出电动计算机，相当于将缝纫机装上了马达，使除法得以自动进行。
终于，到了1973年，国家专门拨款为学校买了一台CJ709型电子计算机，配合算法语言，程序编制，初步解决了临床试验课题的统计计算问题。现在这一切已经被统计软件包取代。
就这样，伴随着计算机技术的进步，中国临床试验生物统计渐渐发展。
从西安回来后，苏炳华留在上海第二医学院生物统计教研组。二十多岁的苏炳华喜欢到医院各个科室里跑动。他性格开朗，为人随和，经常与临床医生们打成一片。常年的基层工作让他深刻体会到“在战斗中成长，在实践中培养”这句话的真谛。
医学统计需要跟医生打交道，一来二去，苏炳华与医院各科室的临床医生相处的十分融洽。例如，大内科医生发表论文，需要有人帮他们把研究资料整理好，并加以统计分析。
苏炳华正好有此专长，又愿意不厌其烦的帮助医生们做事。在那个讲奉献的年代里，人人不谈报酬。每次到医院，只听见有人喊：“苏老师来啦！叫护士长把电风扇拿到这里吹吹，去外头买个棒冰回来!”
苏炳华告诉记者，那个时候，帮医院做事就是这样的待遇。也不断地提高了苏炳华的统计学修养和解决实际问题的能力。
一方面，医院内部急需有统计专长的人帮助科里的临床大夫开展科研工作，而在此基础上，国家药监局的前身——国家卫生部药政处也慢慢酝酿新药临床试验在全国的全面开展。
最早的时候，统计学家不为临床界所认识和接纳。统计学和临床试验是两门学科。统计归统计，临床试验归临床试验。临床试验的不断发展给统计学提出新的要求，统计学在满足临床试验要求的同时，发展壮大了自己；统计学的发展的新方法，新设计也需要在临床试验中得到应用，两门学科的结合终于形成了临床试验生物统计学。现在，这个学科在大学里有位置了，从本科、硕士到博士，内容日益丰富。
1984年以后，美国FDA陆续出台生物统计指导原则。彼时，我国临床试验属于国家计划，尚未建立任何统计原则，在这种情况下，国家意识到要引入统计学。
同年，国家卫生部提出统计学要介入临床试验，并计划将年轻的和有正高级别的统计学家派到国外深造，以便学成回来后帮助国家建立一套临床试验生物统计规范。
在学术界，上海第一医学院与上海第二医学院互为姊妹医学院，两家医学院的统计组成员会定期往来学习交流。上海第一医学院授课的专家是我国另一位著名的医学统计学者金丕焕。而上海第二医学院出来讲课的则是苏炳华。就这样，苏炳华在药政部门的名气渐渐打响，对外有了知名度。
1990年2月，50岁的苏炳华得到了国家委派出国深造的机会，他以高级访问学者的身份被派往英国爱丁堡大学深造，开始了人生当中第一段的留学生涯。
爱丁堡大学在欧洲享有盛名，在18世纪曾超越牛津和剑桥，成为引领欧洲学术发展的第一大学。苏炳华学习的部门是爱丁堡大学医学院下设医学统计研究室。该研究室主任教授是欧洲药品审评机构统计专家组组长，也是手把手教苏炳华的老师。
苏炳华带着国家布置的任务，来到这里学习。这些任务包括学习欧洲临床试验所有概念和规范。这些学科经验当时在爱丁堡大学都已经成熟。
爱丁堡大学一年半的学习让苏炳华意识到生物统计在我国的发展基础为零。他打了一个比喻：“好比踢足球，我们一个球都没有进。而西方已经有各种战略战术，早就踢进了二三十个球。”
苏炳华在英国的生活条件极其艰苦。国家给予的留学经费微薄，苏炳华只身一人，每天除了坐在计算机旁学习，还要参加爱丁堡大学医学院的临床试验项目的工作获得部分生活补贴。更让他倍感压力的是，每一天，他的脑海里都想着回国后要怎样跟国家交代，例如，所有的软件包规格、磁带宽度，带回祖国以后需要多大机器容量才能匹配。他一刻也不敢懈怠地学习的新方法，同时考虑怎样回到国内进行培训和推广。
除了学习软件技术和计算机工具，苏炳华还学到很多在今天看来已成为最基础的“新理念”，如临床试验、数据集、非劣效性检验/优效性检验/等效性检验、伦理委员会、临床监查、随机化等。那时候，对于国内的药物临床试验，这些概念仍闻所未闻。
1996年7月5日英国爱丁堡大学医学院医学统计研究室合影。苏炳华（后排左四）与Robin Prescott教授（左五）。
一年半之后，苏炳华顺利完成英国访问的学习任务。就在苏炳华回国临走时，那位教研室主任送给他一个装有统计软件包的大磁盘，并亲自给伦敦希思罗国际机场海关写信，交代清楚磁盘用途，以备他在过海关时能够顺利通过。“我的一生中遇到不少帮助过我的人，他是其中一位。”苏炳华说。
回到祖国的苏炳华如鱼得水，一回到学校，他迫不及待地将统计软件包组装好，由此一来，医学院就有了统计软件包系统，解决临床试验的统计计算。
回国后，他着手撰写与新药临床试验统计分析相关的书籍，为了保证书的质量，写好初稿后用这本书作为讲义教授了两届学员。他和他的学生在上课过程中反复阅读这本书，指出哪里错、哪里对。讲课的时候，苏炳华也边琢磨，用这样的语言能不能把它讲透，如果学生听不懂，他就换一种方法，也顺便把这本书修改。就这样，他一边教学，一边将这本书修改完善。
过了两年，1995年3月到1996年8月，苏炳华第二次到英国爱丁堡大学医学院医学统计研究室学习访问。他学习了ICH各项文件资料和临床试验专业的经典参考书，特别是1995年版的ICH-E9文件，“Statistical Principles For Clinical Trials”，“临床试验中的生物统计学指导原则”，逐字逐句作对比研究，寻找出国内外临床试验中的生物统计要求上的差距，获益匪浅，体会加深。
同时，他带来了在国内准备好的有关临床试验项目统计资料，在爱丁堡大学医学院使用SAS统计软件包，对这些资料执行进一步的统计分析研究。
两次到英国的高级访问，历时三年，学习了国外临床试验的规范要求、临床试验生物统计指导原则、统计模型、程序编制方法等。在英国期间，完成了大量的临床试验关键内容的学习研究，并且形成文稿。
上世纪90年代初我国整个新药临床试验业态十分悲观，GCP尚未建立，制药以仿制为重，新药寥寥无几，进口注册试验刚刚渗透，整个中国没有可观的临床试验。
通过两次出国学习，苏炳华把临床试验的概念全部厘清。1995年卫生部药政处宣布成立临床试验统计学专家组，后来，苏被任命为组长。该统计专家组包含药理学统计学专家，而苏炳华是具备医学统计学背景的人。国家专家组成立后，上海市也不甘落后，成立了上海市临床试验专家组，苏炳华亦顺理成章进入了统计专家组。
临床试验统计专家组的第一任务是审评，第二是把临床试验生物统计学加以推广，并且参与制定临床试验的法规和有关指导原则。
此外，统计专家组还要将临床试验生物统计的要求向专业人员进行培训，特别是参加评审的人员。当时评审人员中以药学专家和临床专家为主，统计学专家人数极少，需要把临床试验生物统计学在审评中的作用告诉审评人员，也需要统计专家和药学专家，临床专家能密切配合。
除了考虑审评方法如何与其他专业融合，统计专家组还要定期与国外监管机构交流，不能闭门造车。就这样，我国生物统计一步一步在新药审评中形成。
1998年国家药品监督管理局正式成立。药监局把原药政处生物统计专家组原封不动转移到系统中。然而，必须扩大统计专家组的专家，于是局里领导就给苏炳华分派新的任务，要他到全国物色和培养有志于加入这个生物统计专家组的年轻学者。
当时考虑了各项条件：要求德才兼备，有职业道德，学术水平高，同时具备数学基础和医学基础，年龄35-50岁，正教授职称，可以是医学院毕业，也可以是数学系毕业或者统计系毕业，最好是统计学的硕士、博士研究生，动手能力强，表达能力好，有培养前途。
为此，先参考了候选人名单，包括每位候选人的基本情况，如所在单位、性别、年龄、职称、毕业学校、毕业时间、学习的专业、职业道德、学术水平、为人处事等等。这些资料上报有关领导，得到领导的口头同意，批准，并且要求先进行必要的培训。
当时生物统计专业的技术职称是正教授的年轻候选人不多，所以，领导同意前几个候选人暂时可以放宽到副教授，其余的需要严格按照正教授标准执行。
有关领导首肯后，就到候选人的学校，请示他们的学校领导，校领导同意后，再通知本人，准备材料，按照正规手续，填写“推荐生物统计专家表格”，向国家卫生部，国家食品和药品监督管理局上报。
苏炳华在2004年药审中心组织的“药物研究与临床研究策略学术研讨会”
对于候选生物统计专家，通过“传帮带”方法进行培训，首先选定一个临床试验项目，与申办方沟通，表明为了培养我国的临床试验生物统计专家，需要得到申办方的支持。最后，参加临床试验总结会，对临床试验总结报告提出统计学支持的结论。事实上，通过全过程完成一个临床试验项目，就能认识、理解临床试验中的生物统计学。
姚晨、陈峰、夏结来，这些如今在国内响当当的生物统计界专家，在苏炳华的推荐下都加入了“国家队”。“他们是我最喜欢的学生。”苏炳华说。
姚晨当时在301医院，他说：“随便苏老师把我带到哪里，我都跟着您去。”
就这样，统计专家队伍一点点扩大，临床试验生物统计学学科也逐渐建立起来。
多年来，苏炳华的心中建立了一个原则——在临床组专家面前，统计师不发表临床意见和建议，只评价临床试验中方案和统计要达到什么要求。当年所有与GCP相关的培训班，都会涉及到统计学。生物统计专家都需要参加GCP的培训，先做学员，再做讲师。
苏炳华说，过去做统计只会考虑科学性，不会想到伦理以及怎样保障统计学的伦理。试验设计是医生设计的，统计师看不到资料。但是现在的临床试验方案，其实有好些段录是统计学家写的。所有这些规矩现在都定出来了，比如统计学家也要参与临床试验方案的讨论，应该去管数据。因此，就有一大套数据管理的规范就出来了。
当学科建设做好以后，对外交流就开始了。首次与我国建立联系的是美国FDA，他们有很多统计学家，其中很多都是中国人。我国在统计学方面与FDA的交流并不对等，因为我们统计学是缺失的。在FDA，生物统计部门在临床试验方案之前就介入了，而中国，还远远没能达到。
如今，药品审评中心已设有生物统计学部，这在过去是没有的。理论上，从递交申请开始，统计学部就应该要介入，在临床试验开展的过程中发生问题就要跟统计学沟通。
“我们现在做的还不够，目前CDE生物统计部一共只有几个人，还要管数据。因此，我国生物统计人才要大力发展。”
如今，苏炳华退休以后还一直在工作，现在在泰格医药作为顾问，担任首席生物统计学家。苏炳华与泰格公司的主要创业人员的联系，可以追溯到1997年以前。创始人曹晓春与叶小平都对临床试验有着浓厚的兴趣，对临床试验具有充分的相同认识和理解。叶小平在国外医药公司担任医学总监时，所领导的药物临床试验项目上就是与苏炳华合作, 他负责生物统计工作，而且合作愉快。
苏炳华是泰格公司的第20个员工，工号是20号。如今已在泰格公司工作11年了。平日里听听评弹，定期赴美与家人团聚，他过着普通老人的恬静生活。但凡认识苏炳华的人，都会说他是一个学者型的统计专家，很正直，从来不说假话。对每一个临床试验结果，他都要根据国家法规和临床试验指导原则进行生物统计评价。
对话
问：生物统计您已经做了一辈子，这种坚持源自什么？
苏炳华：这种坚持和执着源于我对这个学科的热爱。更是因为我的报恩思想。国家培养了我，我的机遇很好，良心也蛮好的，所以报恩思想根植于我心中。学习了一辈子的生物统计，对我做人也有很大的触动。我做这件事不为钱，还蛮快活的，什么样的数据给我看看，我就能抓住重点。
问：您认为生物统计的精髓是什么？
苏炳华：我打一个比方，比如随机概念，临床试验的随机是有血有肉的随机。举个例子，有两个值班医生，一个坐在第三门诊，一个坐在第四门诊，都是男性，一表人才，同班同学。这时候，来了一个病人，外面没有导医。假设第三诊疗室是试验组，第四诊疗室就是对照组，这样好像是随机分组，但这不是随机，而是随便。
那么，什么叫随机？随机是可以溯源现在的数据。例如，一个病人的白细胞是5700，你要给我一张化验单，化验单在电脑里，或打印出来，这就叫溯源。随机概念溯源在统计学里叫重现，就是说，整个过程必须在类似条件下重现这个结果。这个“有血有肉”的随机必须设计好规则，不管过了多少年，都可以把当时的随机过程溯源和重现。
问：去年国家药物临床试验出了很多问题，很多专家学者以及行业从业人员纷纷开出“药方”，有人认为我们的步伐走得太快了。作为老一辈的学者，您对国家给出怎样的建议？
苏炳华：我们不怨天不怨人。老早我就发现很多地方做得不规范。临床试验是要花时间的，一个研究单位这么短的时间做出这么多事情，本身就不正常。国内临床试验已经落后于别人，如果再给那些投机取巧的人得益，肯定不利于整个医药事业。
来到泰格以后，在2006年泰格医药公司的年会，叶小平博士让我选个题目给公司全体同事讲讲。我想了几天，想出了报告的题目——职业道德。
作为一个长者，我告诉同事们，做人第一要有行为准则。不是老板给多少钱，我就做多少事，一个人要有道德。我学习统计学的第一课就是行为准则，正直无私，不作假，只能用原始的、清洁的资料总结分析，这些都是统计学家的行为准则。
我还告诉他们什么事情能做，什么不能做，以及如何将稳健、保守、一致性的原则贯穿在工作中。不能因为今天老板对我很好，我就要帮他造假，三天以后老板对我不好就要揭发他，这种人在行业里不能存在。所以，国家和教育部应该加强人的培养，特别是思想品德，道德，修养素质教育，是最重要的。我们以前经历过的“又红又专”，“思想品德好，学习好，身体好”的提法，不会过时的。
问：您未来还想做什么事？
苏炳华：退休后，我本来还想写一本书，将积累了许多年的临床试验生物统计工作经验、教训、心得、体会等等总结出来，糟糕的是，一写书体重就下降。写书的时候连晚上睡觉都会思考，脑子就像一直都在放电影，想到什么就要赶紧拿笔记下来。所以，我的老伴心疼我，不让我写，后来我写了好几十万字的稿子被她带到美国去了。书虽然没有写成，但我就像一本厚厚的临床试验生物统计图书，放在那里，任何人需要时，就翻一下。
责编 | 郝鹏
陈小娟
Xiaojuan.Chen@PharmaD
照片除署名外由苏炳华提供
在那个药物临床试验启蒙时代，苏炳华先是在欧洲学习与参加了临床试验3年有余，而后于1996年8月回国担任卫生部和药监管理局的药品审评专家，参加了许多项国内外药品的临床试验及统计分析工作，具备了丰富的经验。
苏老师为国家做了许多事，但他认为，他一生中最骄傲的是他培养出来的几个学生，还有他写的几本书。他有着老一辈科学家共有的报国思想，他认为是国家培养了他，一切都是使命使然。
因此，我希望与他一位最喜爱的学生谈谈——北京大学临床研究所副所长、北京大学第一医院医学统计室主任姚晨教授。面对我的采访邀请，姚晨教授欣然接受，并打趣说，任何想了解中国临床试验生物统计学话题的记者，都得先采访苏炳华老师，其他人才敢说话。
如今在京工作的姚晨回忆起他的恩师，言语中充满了感激。苏老师那一手又快又好的黑板板书、面带微笑地讲解枯燥深奥的应用统计学，让姚晨至今难忘。
苏老师对姚晨说的一句话让他受用终生，那就是“生物统计师要夹着尾巴做人”。这句看似调侃又不乏心酸的话语却从侧面真实反映了生物统计学在我国坎坷的发展历程。
1997年10月，国家卫生部药品审评中心在北京主持的“中美药品临床研究与统计应用学术会”；2000年9月，在青岛“药品临床试验中日统计学家会议”；2000年9月杭州，国家药监局主持的“新药临床试验数据统计与管理研讨会”；2001年8月北京，国家药监局主持的“桥接研究国际学术研讨会”；特别是2003年国家药监局主持的，辉瑞公司主办的“新药临床研究生物统计学国际学术研讨会”，这一系列生物统计的研讨，真正令业界认识到生物统计作为临床试验的灵魂地位。
追随着这个里程碑事件，我又找到了2003年发起会议的组织人——原辉瑞中国研发中心负责人谭凌实博士。在那场会议之后，国家药品审评中心（CDE）根据ICH E9起草第一版中国临床试验生物统计指导原则，后在前FDA生物统计华人审评员、赛诺菲亚太药政事务总监李宁博士的推动下，我国CDE组建了人数不多的生物统计部。
金丕焕、夏结来、陈峰、姚晨、李宁、谭凌实、赵耐青、王武保，这些原本我不那么熟悉的名字，像一颗颗珍珠由“中国生物统计”这个线索被都串联在了一起，新老一辈的统计专家与海外学者共同一起，为中国临床试验统计做出不可磨灭的贡献。
“我是一本厚厚的临床试验生物统计图书，放在那里，任何人什么时候需要，都可以翻一下。”这也许是苏炳华老先生不经意的一句当下心境，我却从中读出了老一辈科学人在经历沧海桑田之后那份矢志不渝的情怀。（冬蕾）
