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为贯彻执行《中办国办有关进行仿药品质和功效一致性评价的建议》（国办发〔2016〕8号）、《有关仿药品质和功效一致性评价相关事宜的公示》（2018年 第102号），推动化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价工作中，国家食药监局机构拟定了《化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价技术标准（征求意见）》（附注1）、《已发售化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价申请材料规定（征求意见）》（附注2），现向社会发展公布征询建议。请在2019年11月15此前，将建议或提议以电子邮箱方法意见反馈至huyanchen@cde.org.cn，电子邮件题目请标明“化学品注射剂一致性评价反馈意见”。附注：1.化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价技术标准（征求意见）2.已发售化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价申请材料规定（征求意见）国家食药监局综合司2019年9月30日附注1化学品注射剂仿药品质和功效一致性评价技术标准（征求意见）一、整体规定申请者应全方位掌握已发售注射剂的世界各国发售背景图、安全系数和实效性统计数据、发售后不良反应监测状况，点评和确定其临床医学使用价值。二、参比制剂申请者应依照国家局公布的《有机化学仿药参比制剂筛选与明确程序流程》挑选参比制剂，参照本技术标准和世界各国有关技术性具体指导标准进行一致性评价研究工作中。三、药方生产工艺规定（一）药方注射剂中辅材类型和使用量一般应与参比制剂（RLD）同样。辅材的使用量同样就是指仿药辅材使用量为参比制剂相对辅材使用量的95%—105%。如附加专用型有机溶剂，应与参比制剂的专用型有机溶剂药方相同。申请者能够递交与参比制剂抗菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属材料正离子络合剂不一样的药方，但需标明不同点，论述挑选的原因，并研究证实所述不一样不危害所申请办理商品的安全系数和实效性。辅材的浓度值或使用量需合乎FDA IID数据库查询底限规定，或出示充足根据。过多加料提议参照ICH Q8有关规定。（二）生产工艺流程1.加工工艺研究注射剂杀菌/无菌检测加工工艺的研究和挑选应参照世界各国杀菌/无菌检测加工工艺验证具体指导标准开展。按有关具体指导标准进行加工工艺研究，明确生产工艺流程关键因素和重要加工工艺主要参数。留意下列层面：（1）以便合理操纵热原（细菌内毒素），需提升对原辅包、加工过程等的操纵，注射剂生产制造中不提议应用活性碳。（2）依据生产工艺流程开展过滤装置相溶性研究。依据水溶液的特性和生产工艺流程开展硅胶软管等立即触碰药水器皿的相溶性研究。（3）如参比制剂存有过多罐装，仿药的过多罐装宜与参比制剂高度一致，如未相同需出示合理化论述。2.加工工艺验证（1）杀菌/无菌检测加工工艺验证针对终端设备杀菌药物，最少开展并递交下列验证汇报：• 药品终端杀菌加工工艺验证；• 立即触碰药物的内包装材料的除热原验证或经销商出示的有关证实材料；• 包裝系统软件密闭性验证，方式须经适度的验证；• 维持時间（含有机化学和微生物菌种）验证。针对无菌检测罐装商品，最少开展并递交下列验证汇报：• 除菌加工工艺的病菌截流验证；• 如未选用过滤除菌而选用别的方式杀菌，出示料液/批量药的杀菌验证；• 立即触碰无菌检测原材料和商品的器皿密封性系统软件的杀菌验证；• 立即触碰商品内包装材料的除热原验证或经销商出示的有关证实材料；• 无菌检测工艺模拟实验验证，并确立实验不成功后必须采用的对策；• 包裝系统软件密闭性验证，方式须经适度的验证；• 维持時间（含有机化学和微生物菌种）验证。（2）生产工艺流程验证出示加工工艺验证材料，包含加工工艺验证计划方案和验证汇报。3.杀菌/无菌检测加工工艺操纵根据产品研发及验证結果，明确杀菌/无菌检测加工工艺操纵规定，如杀菌主要参数（溫度、時间、装车方法）/除菌过虑主要参数（除菌滤仪上中下游压力差、滤仪应用時间/频次、滤仪一致性检测等），生产制造关键因素的時间/维持時间。对选用除菌过虑加工工艺料液的除菌过虑前微生物菌种负载开展基本中控台检测；对选用残留几率杀菌加工工艺料液的杀菌前微生物菌种负载开展基本中控台检测；对选用过多消灭加工工艺料液的杀菌前微生物菌种负载能够开展放开頻率的检测。4.申请注册批试品大批量参考公布的《有机化学仿药申请注册批生产制造经营规模的通常规定（实施）》实行。另外应递交申请注册批批生产制造纪录及生产工艺流程信息表。四、原辅包品质控制系统规定（一）化学原料药制剂制造商需融合化学原料药生产工艺流程，依据目前具体指导标准和有关文档（含国家局2008年7号文）对化学原料药的品质开展充足研究与评定，必需时修定相关化学物质查验方式，提升水溶液回应度与色调、有机溶剂残余、细菌内毒素、微生物菌种底限等查验，并出示有关的验证材料，以考虑注射剂加工工艺和品质的操纵规定；另外需关心对原素残渣和致突然变化残渣的研究和评定。制剂制造商需依据注射剂不断平稳生产制造的必须，对化学原料药来源于和品质开展全方位的财务审计和评定，在事后的产品化生产制造中确保供应链管理的平稳。如产生变动，需开展研究并按有关技术性具体指导标准开展研究和申请。（二）辅材辅材应合乎注射用规定，制订严苛的内部控制规范。除独特状况外，应合乎现行标准中国药典规定。（三）立即触碰药物的包装制品和器皿注射剂应用的立即触碰药物的包装制品和器皿应合乎国家局施行的包装材料规范，或USP、EP、JP的规定。依据药物的特点和临床医学应用状况挑选能确保药品安全的包装制品和器皿。依照《化学品注射剂与塑料袋厂家相溶性研究技术性具体指导标准（实施）》、《化学品注射剂与药用价值夹层玻璃塑料包装容器相溶性研究技术性具体指导标准（实施）》、《化学品与聚氨酯弹性体液压密封件相溶性研究技术性具体指导标准（实施）》等有关技术性具体指导标准进行包装制品和器皿的相溶性研究。依据加快实验和长期性实验研究結果明确所选用的包装制品和器皿的合理化，提议在可靠性调查全过程中提升试品颠倒等调查，以全方位研究方向物与胶塞等密封性部件的相溶性。注射剂应用的包装制品和器皿的品质和特性不可小于参比制剂，以确保药品安全与参比制剂相同。五、品质研究与控制系统规定（一）提议依据商品特点和有关技术性具体指导标准科学研究设计方案实验，出示充足的实验材料与参考文献。（二）依据总体目标商品的品质概述（QTPP）建立制剂的重要品质特性（CQA），一般注射剂的CQA包括下列研究：特性、辨别、复溶時间、分散化時间、粒度遍布、复溶水溶液特性、水溶液回应度、水溶液色调、血浆渗透压/血浆渗透压比、pH值/ph酸碱度、水份、装量、装量/净重差别、含水量精密度、看得见脏东西、不可溶颗粒、细菌内毒素、无菌检测、原素残渣、残余有机溶剂、相关化学物质（异构体）、化学原料药晶形/粒度分布、含水量等。1.相关化学物质重中之重对制剂的溶解物质开展研究，包含化学原料药的溶解物质或是化学原料药与辅材和/或内包装材料的反映物质。化学原料药的加工工艺残渣通常不用在制剂中开展检测或表明。依据商品的特性，依照有关技术性具体指导标准及其世界各国中国药典的收载状况，科学规范的挑选相关化学物质查验方式，并开展标准的方法学验证。融合有关技术性具体指导标准规定，参照参比制剂的研究信息内容和世界各国中国药典收载的残渣信息内容，制订有效的相关化学物质底限。2.异构体针对存有几何图形异构体和手性异构体等状况，依据商品特性和生产工艺流程等层面的研究，明确是不是订入规范。3.致突然变化残渣依据有关参考文献、参比制剂的状况，根据对生产工艺流程、商品溶解方式的剖析，分辨是不是将会造成潜在性的致突然变化残渣，必需时开展目的性的研究，依据研究結果依照有关技术性具体指导标准开展操纵。4.原素残渣依据ICH Q3D的要求，根据科学研究和根据风险性的评定来明确制剂中原素残渣的控制方法，包含原辅包、生产线设备等将会导入的原素残渣。（三）自研商品应与参比制剂开展全方位的品质比照（含残渣谱比照），确保自研商品与参比制剂品质相同。参比制剂应当应出示多批号试品的调查统计数据，调查与一致性评价密不可分有关的重要品质特性。六、可靠性研究技术标准注射剂可靠性研究方向包含危害要素实验、加快实验和长期性实验，必需时要开展正中间标准实验调查。对超低温下将会不平稳的注射剂提议开展超低温实验和冻融循环实验。根据参比制剂使用说明开展临床医学搭配可靠性研究，针对可靠性差的商品，临床医学搭配可靠性研究应最少包含两支自做试品（提议在其中一大批为近有效期试品），别的商品可选用一大批自做试品；若在临床医学搭配全过程中品质产生显著性差异转变，需与参比制剂开展有目的性的比照研究，证实其转变力度与参比制剂等同于。参考ICH Q1B规定开展阳光照射可靠性研究。注射剂可靠性研究的加快实验、长期性实验应在合乎GMP标准下开展，可充分考虑申请注射剂商品的特性，如产品型号、器皿、装量、原辅材料浓度值等，依照有关技术性具体指导标准设计方案可靠性研究方案，调查在储藏全过程极易变化很大的，将会危害制剂品质、安全系数和/或实效性的新项目。若注射剂药方中带有抗氧剂、抗菌剂等辅材，在可靠性研究中也要调查这种辅材含水量的转变状况。可靠性调查前期和后期开展无菌检测查验，别的時间点可选用包裝系统软件密闭性取代。包裝系统软件密闭性可选用物理学详细测试标准（比如工作压力/真空泵衰减系数等）开展检验，并开展方法学验证。通常应出示许多于6六个月的可靠性研究统计数据。依据可靠性研究結果，参照参比制剂信息内容明确储藏标准，仿药的可靠性应高于参比制剂。申请者要递交可靠性研究方案和服务承诺。可靠性研究方案最少包含试品批号、试品总数、实验地址、置放标准、抽样時间点、调查指标值、统计分析方法及可接纳底限。一般，服务承诺批号的可靠性实验计划方案与申请批号的计划方案同样，若有转变，需出示科学规范的原因。申请者需服务承诺产成品得到准许后，再次对加工工艺验证批开展可靠性调查；产品化大批量变化很大时，需要对最开始根据生产制造验证的3批产品化经营规模生产制造的商品开展可靠性实验。七、独特注射剂一致性评价的基础考虑到独特注射剂（如脂质体、动脉乳、脂质体、混悬型注射剂等）一致性评价在依照所述技术标准进行研究的另外，还需依据独特注射剂的特性，参考FDA、EMA公布的独特制剂有关技术标准，科学研究设计方案实验。提议关心下列难题：（一）药方加工工艺药方应当应与参比制剂相同，提议对辅材的型号规格及将会危害注射剂身体个人行为的辅材的CQA开展研究。独特注射剂的生产工艺流程将会危害药品身体个人行为，需深入分析；针对选用无菌检测加工工艺生产制造的独特注射剂，需需注意各生产制造流程的无菌检测确保对策和验证。申请注册批和商业服务批的生产工艺流程及大批量应当应高度一致。（二）品质研究调查的重要品质特性将会包括以下几点：物理化学特性（如特性、粘度，血浆渗透压摩尔浓度，pH值/ph酸碱度等），Zeta电位差，物体形状，粒度及遍布（如D10，D50，D90等），离体溶出/释放出来个人行为，矿酸和融合药品，药品晶形和结晶体形状。应当应出示最少3批号参比制剂试品的品质比照调查统计数据。（三）BE/临床研究的考虑到应选用商业服务大批量的试品开展BE实验和/或临床研究。针对FDA或EMA已发布具体指导标准的特殊注射剂种类，提议参考其技术标准进行与参比制剂的比照研究。八、改规格型号注射剂的基础考虑到改规格型号注射剂是指与参比制剂不一样规格型号的注射剂。应融合参比制剂规格型号的发售状况，充足论述改规格型号的合理性、合理化和重要性。注射剂规格型号应在其使用手册要求的使用量范围之内，在适用范围同样的状况下，不可更改注射剂原准许的使用方法使用量或适用范围，其规格型号通常不可低于一次最少给药使用量，也不可超过一次较大给药使用量。九、药品标签的拟订申请者需查找并跟踪参比制剂使用说明的变动状况，参照最新版本参比制剂使用说明，有效拟订一致性评价药品标签。十、药品标准药品注册规范收载检测新项目低于中国药典要求或质量标准小于中国药典规定的，应实行中国药典要求。十一国庆、不用进行一致性评价的种类氯化钠注射液、葡萄糖注射液、果糖氯化钠注射液、专用水、一部分放射性物质药品（如锝〔99mTc〕）等种类不用进行一致性评价，需开展品牌提升研究，杀菌加工工艺、滤仪与包装材料挑选（含相溶性研究）等应合乎有关技术标准。论文参考文献：1.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 20092.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 20033.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 20144.ICH Steering Committee. Harmonised Tripa