蛋白质定向演化技术挖潜肿瘤免疫疗法
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来源：免疫时间
12月6-8日，由亚太肝脏研究学会主办，中国肝炎防治基金会和中国国际科技交流中心承办的“2018年亚太肝脏研究学会自身免疫性肝病和肝脏免疫专题会议”在京举行。来自欧美100余位肝脏疾病领域顶尖专家与国内1000余位肝病专家深入交流，着重从免疫学角度切入，探讨肝脏疾病的发病机制和新的治疗手段。
会上，中外专家分享了利用PD-1/PD-L1技术治疗肝癌的最新进展，探讨了利用免疫疗法治疗病毒性肝炎的最新技术与产品。北京地坛医院副院长、亚太肝病诊疗技术联盟理事长成军教授则分享了利用蛋白质定向演化技术（又称之“DNA Shuffling”）开发的免疫疗法药物“乐复能”治疗慢性乙肝的作用机制和临床疗效数据，以及其在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域的巨大潜力。
北京地坛医院副院长、亚太肝病诊疗技术联盟理事长成军教授
据悉，无论是干扰素，还是核苷酸类似物，30%的e抗原血清学转换就是一个难以突破的天花板，能否突破是长期以来肝病学界进步的标志。
成军表示，“临床试验证实，乐复能治疗e抗原阳性乙肝患者，3个月血清HBeAg转阴率达到30%，6个月达到40%，治疗6个月后停药3个月HBeAg转阴率达到50%，停药12个月后能追踪到的患者HBeAg转阴率达到78%。这意味着乐复能的问世将打破HBeAg转阴率30%的‘天花板’。”他介绍，2018年《柳叶刀》杂志子刊公布的数据，中国乙肝的诊断率只有19%，抗病毒治疗率只有11%，约3200万乙肝病毒感染者有活动性炎症和疾病进展，应立即开始抗病毒治疗。
令人振奋的是“乐复能”产品完全由杰华生物华人科学家团队自主开发，拥有全球知识产权。国家药典委将该通用名命名为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”，从法规上确认了该药不属于现有2类抗乙肝药物。据悉，这是30多年来世界范围内首次出现的第3类乙肝治疗药物。在蛋白质定向演化这条赛道上，中国人第一次领先于欧美生物医药巨头，实现了弯道超车。
成军介绍道，“乐复能的分子设计来自DNA Shuffling技术，它不是一个DNA定向突变，或是计算机模拟，或是小片段的改造，而是一个分子进化理论，这个技术已获得诺奖，且受到关注。乐复能的临床数据通过了核查，进行了抗肿瘤自身免疫性疾病的注册。”
近年，以CAR-T、PD-1/PD-L1技术为代表的免疫疗法为癌症治疗领域带来突破性的进展，成为全球生物技术领域炙手可热的新宠。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯•艾利森和京都大学教授本庶佑，他们获奖就是因其在肿瘤免疫领域做出了突出贡献。
今年诺奖化学奖授予美国的弗拉西斯·阿诺德、乔治·史密斯与英国的格雷格·温特，以表彰他们利用DNA Shuffling技术在蛋白质定向演化方面做出的贡献，奖励他们将该技术成功在化工领域应用，通过定向演化改造获得功效更高的蛋白质催化酶。
然而，DNA Shuffling技术在定向进化、改造生物蛋白质、创造更好的生物药物领域，具有更大商业及应用价值。在免疫治疗领域， 相较PD-1/PD-L1靶点技术针对的是PD-1/PD-L1检查点，该技术可全面提升人体蛋白质活性，增强免疫系统功能。使用这一技术进行蛋白质的定向演化，要在浩瀚如大海的新基因库中，选择找到功能完全进化的全新蛋白质，并顺利走完实验室研究、临床试验、新药申报，最终实现产品商业化，完成产业链闭环可谓难上加难。
成军表示，“DNA shuffling技术基本的步骤就是把某个特定的基因集中在一起，然后用DNA酶把它消化，就形成无数个基因片段，这些碎片足够多，随机连接就会形成一个天文数字的重组体，然后再通过高通量筛选，因为它是一个定向计划，比方用抗病毒、抗肿瘤、免疫调节这样的目标去做筛选，最终得到一个基因。”据悉，尽管威廉•施特默尔有领先的初始技术，但不同于改造工业用酶，改造用于人体的蛋白质难度太大。Maxygen最终在生物医药领域并没有突破性的进展，其所有利用DNA Shuffling技术开发的创新药均以失败告终。
虽然在整个医药产业，中国落后了许多，但在DNA Shuffling技术上，以杰华生物为代表的企业在蛋白质定向演化领域取得了突破。据专家称，基于乐复能特殊的作用机制和免疫调节功能，很可能作为口服核苷类药物和干扰素以外的第三类抗乙肝药，列入慢性乙肝治疗指南。目前批准的是其e抗原阳性的慢性乙型肝炎抗病毒治疗，但其实它有抗肿瘤，还有自身免疫疾病的治疗适应症正在开展临床研究。