FDA正式发布直接抗病毒丙肝药物（HCV DAAs）研发指南

 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的一种肝病，主要通过血液传播，分为急性和慢性肝炎。HCV感染者中60~80%的患者将会发展成慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC），CHC患者在20年内肝硬化的风险在15~30%之间。据世界卫生组织估计，在2015年，全球有7100万人感染了丙肝病毒，占总人口的1%。每年约有39.9万人死于丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌。我国的HCV感染者最多，最低的估算大约有1000万CHC患者。

HCV是一种核糖核酸（RNA）病毒，它是一种45纳米大的、有外壳的、单链核糖核酸的病毒，隶属于黄病毒科中的肝炎病毒属。根据1994年新建立的分类系统，HCV有7种不同的基因型（genotype），不同基因型可分成不同的亚型。在我国基因1b型占68.4%，其次是基因2a型占19.5%，在美国基因1型约占70%~80%。

Table 1 (with map). Incidence of HCV infection in the general population, by WHO region, 2015: 1.75 million new infections in 2015

CHC治疗的最终目的是减少晚期肝脏疾病及其并发症的发生，包括肝硬化、肝移植和肝细胞肝癌。我国目前HCV感染的标准治疗方案是Peg-IFN-α联合利巴韦林。2011年以来，直接抗病毒（direct-actingantiviral, DAA）丙肝药物已经陆续在美国和欧洲等地上市，其中包括非结构蛋白(NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。吉利德2013年后陆续推出第三代DAA药物，治疗周期（12~23周），持续病毒应答（sustainedvirologic response，SVR）率高达90%以上。在我国，进口DAA药物和国产药物目前均按照优先审评审批程序加快审评，鼓励市场短缺和创新新品的研发和生产。

对于非临床研究主要包括：明确作用机制；不同基因型或亚型HCV中DAA抗病毒活性；临床上DAA通常与其他抗HCV的药物联合使用，需要在细胞水平进行联合抗病毒的活性研究；提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究；提供所研究药物与已上市的相同靶点药物的交叉耐药研究；同时需要进行细胞毒性、线粒体毒性等研究。

Ⅰ期临床研究分为Ⅰa期和Ⅰb期，其中Ⅰa期建议在健康受试者/HCV感染者进行单次和或多次爬坡试验，以评估第一次人体试验的安全性和药物动力学（pharmacokinetic，PK）。对于Ⅰb期建议采用重复剂量、随机、剂量范围的单药治疗试验，并收集PK、安全性和HCV RNA数据。

对于Ⅰb期单药治疗推荐的研究持续时间取决于药物的作用机制、PK、预估的耐药障碍、试验人群以及与其他药物的合用策略。长时间单药研究可能会引发耐药性，降低其他药物的治疗效果，并限制研究患者未来治疗的选择。

口服、联合DAA治疗方案的Ⅱ期临床设计可能存在很大差异，取决于药物类别、目标患者人群、HCV基因型、目前可获得的治疗选择以及来自其他HCVDAAs研发项目的数据。需要在不同剂量和疗程下进行随机比较几种不同的DAA联用方案。同时鼓励在接受过单次/多次DAA治疗的患者中开发新的药物治疗组合。通过Ⅱ期临床试验，选择最佳的剂量以及治疗持续时间，以便在Ⅲ期临床试验中进一步评估。

研究药物和目标人群可用已批准治疗的获益-风险特征是确定合适临床试验设计的重要因素。推荐在研究中至少有一项随机、阳性对照试验，来比较安全性和有效性，阳性药物应是权威的科学机构根据临床证据批准和推荐用于治疗CHC的药物。对于初次接受药物治疗和没有使用过DAA药物治疗的患者建议采用随机、阳性对照的非劣效（noninferiority，NI）或优效试验设计。对于含有DAA治疗方案失败的患者构成需要有效HCV治疗的新人群，试验的设计取决患者人群特征和其他治疗策略的可行性。

同时强烈建议在肝损伤患者、肝移植前或移植后患者、晚期肾病患者（chronickidney disease，CKD）和失代偿期肝硬化患者中进行研究。另外，HIV-1感染患者中同时感染HCV的病人约占30%，HIV-1/HCV合并感染的患者和只感染HCV的患者可以参加相同的临床试验，并且强烈鼓励在提交NDA时获得关于HIV-1/HCV合并感染患者的数据。

DAA可能对不同的HCV基因型或亚型具有不同的活性，因此，可以采用针对特定的基因型或特定亚型进行优化的药物研发方案。建议在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中纳入代偿性肝硬化的患者。同时鼓励在Ⅲ期试验中，纳入急需新药的患者（如出血性疾病患者、移植患者、CKD患者、失代偿性肝硬化患者以及既往含DAA治疗失败患者）进行HCV DAA抗病毒药物联合治疗研究。

推荐在药物研发期间，特别是III期临床试验中包括足够的男性和女性、种族、年龄和体重代表。此外，鼓励将HBV/HCV合并感染患者和主动注射非法注射毒品的慢性丙型肝炎患者包括在内，以便临床试验数据能反映经批准后使用CHC治疗的患者的范围。

另外，对于HCV DAA药物，儿童疗效外推是可接受的。一般可在获得描述安全性特征II期成人数据和初步疗效（SVR）证据后，开始儿科临床试验。

Ⅰb期试验的结果可用于指导Ⅱ期的剂量选择。建议使用前期研究的所有可用药物暴露、病毒动力学和安全性数据建立浓度-病毒动力学模型和浓度-安全性模型来预测抗病毒活性和耐受性强的药物剂量。基于单药结果确定的最佳剂量对于联合治疗可能并非最佳，鼓励在随后的试验中选择一个剂量范围进行评估。同时可以结合Ⅰ期和Ⅱ期的药效数据建立一个模型来预测Ⅲ期试验的SVR。

在评估CHC治疗的试验中，用于批准的推荐主要终点为SVR12（治疗12周后的SVR），同时SVR12和SVR24结果的一致性仍应在临床试验中继续评估，特别是对于新的DAA类别和联合用药方案。次要终点包括：病毒学失败率（治疗结束后的复发和治疗过程中的病毒学突破）有助于优化给药方案和疗程；治疗后第24周病毒应答（SVR24）率；出现病毒学失败的患者的耐药发生率。

在HCV感染患者中对所有患者的药代动力学以及药物暴露（如Cmin、Cmax或者AUC）与病毒学成功以及毒性的关系进行评估。在整个研发过程中，可以采用密集采样和稀疏采样结合的方式来进行PK的评价。在关键病毒学评估时间点，应该获得稀疏的PK样品。强烈鼓励在药物研发早期阶段对肾功能不全和肝功能不全的患者进行PK评价，以评估在这些患者中是否需进行剂量的调整。

主要疗效分析应比较各治疗组达到SVR12的患者比例。对SVR12的患者进行人口统计和基线特征的亚组分析（例如地理区域，性别，种族，年龄组，HCV基因型/亚型，HCV耐药相关多态性或替代，筛选血清HCV RNA，基线体重，基线体重指数，基线丙氨酸氨基转移酶，基线纤维化/肝硬化等）。在非劣效试验中，在研究开始前应选择非劣效边界。同时考虑数据分析时缺失值的处理。

此外，本指导原则同时包括对相关非临床安全性、临床病毒学（HCV RNA评估、HCV基因型/亚型的确定、耐药性分析）以及加速审评等考虑。

参考文献：

1.Wang F S, Fan J G, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China.[J]. Hepatology, 2014, 60(6):2099.

2.World Health Organization. Global hepatitis report 2017[J]. 2017.

3. Guidance for Industry Chronic Hepatitis C Virus Infection: Developing Direct-Acting Antiviral Drugs for Treatment U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Available at:http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm225333.pdf. Accessed November, 2017.