老药新用：抗抑郁药舍曲林有望成为肿瘤放化疗增敏剂

据悉，一种临床常用的抗抑郁一线处方药舍曲林，在低浓度状态下，可有效抑制肿瘤细胞DNA修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而有望使舍曲林“老药新用”，成为新型肿瘤放化疗增敏剂。这项由哈尔滨医科大学基础医学院医学遗传实验室周春水教授团队组完成的课题，于2017年8月29日凌晨2时在线发表于英国自然出版集团下属肿瘤学专业权威期刊《癌基因》上。

翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)是结构独特的小分子蛋白，在乳腺癌、肺癌、肝癌、肠癌等多种癌组织中常常过度表达，具有调节炎症反应、抗细胞凋亡、参与应激反应、调节细胞增殖和分化、肿瘤逆转等功能。近年来，TCTP已成了肿瘤靶向治疗中的新型重要药物靶点。为了近一步揭示TCTP在肿瘤细胞中的分子作用机制，周春水教授课题组与哈佛医学院细胞生物系史迪文吉吉教授合作，采用亲和蛋白组学技术，系统筛查了肿瘤细胞中潜在的TCTP互作蛋白群，以揭示其功能奥秘。

研究结果发现，翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)与多种参与DNA损伤修复的功能蛋白，特别是和参与同源重组修复的功能蛋白，有相互作用关系。敲减肿瘤细胞中的TCTP蛋白，可导致细胞同源重组修复能力受损，同时使细胞对放射线(如伽玛射线)及DNA损伤抗癌药物(如依托泊苷)的敏感性增强。从国外已报道的TCTP小分子化学抑制剂中，周春水课题组选取了国内外常用的抗抑郁药物舍曲林。用低浓度的舍曲林处理TCTP高表达乳腺癌细胞后，处理细胞中TCTP蛋白的丰度显著降低，处理细胞对DNA损伤的敏感性增强，射线照射或DNA损伤药物作用后，凋亡细胞的比率明显增高，提示低浓度舍曲林具有放化疗增敏功效。

周春水教授研究组发现，低浓度舍曲林非但不会影响细胞生长，反而还提供了明显增敏的“正能量”，显现了较好的抗肿瘤实用价值。从作用机制角度看，舍曲林可能对TCTP高水平表达的肿瘤患者群体有较好增敏效果。但周春水教授亦强调指出，目前研究结论均是建立在体外细胞实验基础之上的，而肿瘤组织内药物分布代谢及药效发挥均要比体外复杂得多，舍曲林强化肿瘤疗效尚需进一步临床实验性治疗加以验证和优化。

该课题合作成员、哈医大附属第二医院伽玛刀治疗中心主任、肿瘤放疗专家张金伟主任医师指出，本研究最大亮点在于发现舍曲林能够降低细胞内的TCTP蛋白水平，抑制DNA修复能力，进而增进了肿瘤放化疗敏感性。由于舍曲林是常用一线处方药，无需经过复杂漫长的临床前期测试审批，医生和肿瘤病人均可随时尝试应用。

该课题组另一合作成员、哈医大肿瘤医院肿瘤化疗专家刘宝刚主任医师评价说，过去已有不少研究证实：在较高使用浓度时，舍曲林本身就能抑制肿瘤细胞增殖，引发细胞死亡，但其选择性差，毒副反应重，实用价值低。然而在现有常规抗抑郁剂量下，舍曲林毒副作用轻微，既能够发挥细胞增敏功效，又可以缓解肿瘤患者的抑郁和焦虑情绪，是一举两得、一箭双雕的安全有效药物。

对此，周春水教授和临床专家建议说，在放疗前或实施DNA损伤类抗癌药物化疗之前，医生和病人均可以尝试采用合理剂量及疗程的舍曲林，再施以放疗或药物化疗，部分患者可能会产生出人意料的临床疗效。