【拐点】多品种销售下滑又遇黑框警告，喹诺酮类抗菌药30亿市场何去何从？
6月21日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》，决定对此类药品说明书增加黑框警告，同时对药品适应症、不良反应和注意事项等相关内容进行修订，要求各生产厂商于8月31日前报省级食品药品监管部门备案后实施。
此前，美国FDA于去年7月发布了《药物安全通报》，对口服和注射用的氟喹诺酮类抗菌药物发出警告。这是FDA继去年5月发布“限制氟喹诺酮类抗菌药物治疗非复杂感染”通报的又一次升级警告，进一步说明此类药物导致严重不良事件并非空穴来风，必须高度重视。
人类历史是一部发展史，市场总是向前发展，因咽废食也不可取，合理规范使用药品是唯一的出路。在选择用药时，根据药品说明书进行充分的效益/风险分析工作已迫在眉睫。
氟喹诺酮巨星陨落？
氟喹诺酮类药物是20世纪80年代新兴的一类抗菌剂。进入新世纪后，全球氟喹诺酮类药物进入黄金期。从1983年美国默沙东的第一个氟喹诺酮药物诺氟沙星上市至今，已有30多年历史，氟喹诺酮类累计创下了1000亿美元的销售业绩。
目前，国际市场上活跃的喹诺酮类药物有20多个品种。美国FDA对其安全性审查发现，氟喹诺酮类全身用药时，致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生，这些不良反应累及肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经等多个组织系统，导致了市场跌宕。
据IMS数据，2007年全球氟喹诺酮原研药物市场达到峰值，创下了45亿美元销售额。随着临床使用中副作用的暴露、部分药品撤市，以及抗感染类药物市场竞争，氟喹诺酮类销售规模下滑，2015年全球氟喹诺酮原研药物市场下降到10.75亿美元。
早在2011年1月，国家药监部门就发布了关注13个喹诺酮类药品的不良反应通报，2013年11月再次发布通告，建议药品生产企业加强药品不良反应监测，及时修订氟喹诺酮类药品的说明书，更新相关用药风险信息及不良反应、注意事项等，以有效的方式将氟喹诺酮类药品风险告知医务人员和患者。
在国家药监部门加大对喹诺酮类药品不良反应的监测及合理用药的督导下，曾经一路火爆高涨的喹诺酮类药物市场，逐渐在生产、销售到终端市场各环节发生了变化。在国家医保目录中，有环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、吡哌酸等9个药物。自2009年，加替沙星和培氟沙星两个药物已从医保目录中撤销。
HDM系统数据显示，CFDA批准上市的喹诺酮类药物有22个。而此次公告中要求修改说明书的全身用氟喹诺酮类药品品种多达17个，在该类药物中销售额居前列的莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星，以及增速亮眼的安妥沙星均位列其中。2016年国内重点城市公立医院喹诺酮类药品用药金额为14.73亿元，同比上一年增长8.25%。数据显示，国内医院喹诺酮类药品终端已达到30亿元的市场规模。值得注意的是，医院喹诺酮用药中居首位的莫西沙星占据了半壁江山。
图1 2008-2016年国内重点城市公立医院喹诺酮类药物市场
莫西沙星领衔氟喹诺酮
国内医院喹诺酮类药物市场中，第四代喹诺酮类药物莫西沙星居于首位。此外，销售额居前位的帕珠沙星和高增长率的安妥沙星也是第四代喹诺酮类药物。
莫西沙星是德国拜耳公司原研上市的品种，我国上市了莫西沙星片剂、莫西沙星氯化钠注射液，商品名为拜复乐（Avelox）。2013年CFDA批准了南京优科的莫西沙星原料药及其注射液；2014年12月成都天台山获得莫西沙星注射液生产批文。
数据显示，2016年国内重点城市公立医院莫西沙星用药金额为7.71亿元，同比上一年增长25.50%。自2015年起，莫西沙星在医院市场从第二位超越了夺魁10多年的左氧氟沙星。从市场格局看，拜耳的拜复乐占据69.57%，南京优科占据28.07%，成都天台山占据2.36%。按剂型分类，莫西沙星注射液占据82.44%，片剂占据17.56%。国内医院莫西沙星总体市场已达到14.53亿元的规模。
图2 2008-2016年国内重点城市公立医院莫西沙星市场
CDE莫西沙星审评数据显示，2014年-2017年5月15日期间，涉及研发莫西沙星的有69家企业，总共有88个受理号，北京万生药业的莫西沙星已纳入优先审批名单。预计2017-2018年将有新来者进入莫西沙星的竞争行列，将对喹诺酮类药物和莫西沙星市场格局产生影响。
安妥沙星增速达62.36%
安妥沙星是我国自主创制的第一个氟喹诺酮类新药，是中科院上海药物所研制的第四代氟喹诺酮类药物，被列入国家863计划，获得国家自然科学基金、中国科学院知识创新工程重大项目等资助。2009年获得CFDA颁发的新药证书。安徽环球药业股份获得盐酸安妥沙星原料药及其片剂生产批文，商品名为优朋。该药是氟喹诺酮类药物中具有竞争性的品种。
HDM系统数据显示，2016年国内重点城市公立医院安妥沙星用药金额为440万元，同比上一年增长62.36%，从2010年氟喹诺酮类药物市场的第10位提升至第5位。安徽环球药业的安妥沙星片“优朋”独家占领市场，国内医院莫西沙星终端已达到1400万元的市场规模。
图3 2010-2016年国内重点城市公立医院安妥沙星市场
值得一提的是，国家一类新药安妥沙星市场份额仍然不高，主要是受到未进入医保目录这一因素的约束。
多数沙星类逐渐淘汰
为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，2006年和2009年国家药品不良反应监测中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应。2011年对13个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通报。
在喹诺酮类药品中，左氧氟沙星注射剂相关的严重不良反应较多；加替沙星可引起血糖异常等不良反应；莫西沙星对有肝脏疾病史患者影响较大，有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道；芦氟沙星和氧氟沙星对神经/精神系统不良反应构成比相对较高；司帕沙星对皮肤的光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹、瘙痒最为突出；帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。
在氟喹诺酮药物中，多数品种受副作用较大和未列入国家医保的影响，市场表现与产品开发立项时的目标相去甚远。从2016年国内重点城市公立医院用药数据不难看出，依诺沙星、加替沙星、司帕沙星、托氟沙星、培氟沙星、吉米沙星、巴洛沙星、普氟沙星、普卢利沙星表现得不尽人意，部分药物已逐渐淡出市场。
不少品种销售出现下滑态势。如环丙沙星用药金额为1966万元，同比上一年下滑13.09%；依诺沙星也逐年下滑，尽管在国内多省市进入地方医保目录，但是其在重点城市公立医院市场销售额从2010年的6796万元下滑到2016年的699万元；而市场火爆的品种左氧氟沙星、帕珠沙星也难逃下滑趋势。
图4 喹诺酮类国内重点城市公立医院市场下滑的Top 5品种
左氧氟沙星高集中度
左氧氟沙星属于第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，是日本第一制药株式会社开发上市的品种。左氧氟沙星抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性，而且对眼球感染性疾病的疗效尤其显著，因此，在国内外上市后颇受市场欢迎。
但是随着左氧氟沙星注射剂的大量应用，其不良反应问题也日益突显，临床用药亮起黄灯。据IMS数据，2015年全球左氧氟沙星原研药品市场创下了3.09亿美元的新低，同比上一年下滑20.75%。
国内市场左氧氟沙星排位莫西沙星之后，HDM系统数据显示，2016年国内16个重点城市公立医院左氧氟沙星用药金额为6.47亿元，同比上一年下滑4.57%。从2016国内重点城市公立医院左氧氟沙星TOP 3厂商市场份额来看，第一三共占35.57%，扬子江药业占31.29%，浙江新昌占22.8%，形成高集中度。
图5 2009-2016年国内重点城市公立医院左氧氟沙星市场
帕珠沙星表现欠佳
第四代喹诺酮帕珠沙星是日本富山公司开发的品种。2003年获美国FDA批准，现已在欧美多国上市。据IMS数据，2015年全球帕珠沙星原研药品市场创下4.21亿美元的新低，同比上一年下滑16.25%。
国产帕珠沙星上市较早，现总共有28条帕珠沙星原料药生产线。帕珠沙星抗菌活性强于氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星，在肺组织炎症部位和眼内分布良好，但是肾功能衰竭病例所占比例相对较高，从而导致医院用药市场持续下滑。2016年国内16个重点城市公立医院帕珠沙星用药金额为2284万元，同比上一年下滑15.75%。从2016国内重点城市公立医院帕珠沙星TOP 3厂商市场份额来看，四川奥邦占73.51%，重庆莱美占17.67%，上海新亚占6.15%，其余企业所占份额较少。
图6 2009-2016年国内重点城市公立医院帕珠沙星市场
事实上，在喹诺酮类药物引发相关严重不良反应的风险影响下，全球喹诺酮类抗菌药市场同样下滑，尤其是不再推荐作为非复杂性膀胱炎的常规一线治疗药物，喹诺酮类药物未来市场仍将处于持续降温态势。
■编辑 陈雪薇
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