泰毕全特异性逆转剂Praxbind III 期临床研究最终结果公布

结果证实紧急情况下Praxbind用作泰毕全患者的逆转剂具有获益

• 来自503例患者的完整数据集显示，在紧急情况下，Praxbind^®（依达赛珠单抗）可立即、完全和持续地逆转泰毕全^®（达比加群酯）的抗凝作用¹。

• RE-VERSE AD™的最终结果在ISTH 2017大会¹上作为一项最新突破性结果公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。²

• Praxbind^®在61个国家获批作为泰毕全^®的特异性逆转剂，并在8200多家中心均有提供。^3,4

德国殷格翰2017年7月11日电 /美通社/ -- 勃林格殷格翰今日宣布了RE-VERSE AD™的最终结果^1,2。研究表明，在紧急情况下，Praxbind^®（依达赛珠单抗）能够立即和完全逆转泰毕全^®（达比加群酯）治疗患者的抗凝作用。在需要紧急手术或介入操作以及出现不可控或危及生命的出血患者中，治疗效果均一致。泰毕全^®抗凝作用的逆转使医生能够迅速启动必要的紧急介入操作^1,2。研究结果在德国柏林举行的国际血栓和止血学会 (ISTH) 第26届双年度大会上公布，同时发表在《新英格兰医学杂志》上^1,2。

RE-VERSE AD™的主要终点为4小时内泰毕全^®抗凝作用的逆转，这可通过稀释的凝血酶时间 (dTT) 和蛇静脉酶凝结时间 (ECT) 测定，该主要终点在100%的患者中观察到（95%CI，100-100）。在给予Praxbind^®后可即刻发生逆转作用，在大多数患者中可维持24小时。逆转与年龄、性别、基线肾功能或达比加群的浓度均无关^1.2。在98%的患者中，单次5g剂量的Praxbind^®即足够。

作为次要终点获取的临床结果为抗凝逆转的临床相关性提供了洞见^1,2：在可以评估出血停止时间的发生急性出血的患者（A组）中，至出血停止的中位时间为2.5小时；在入组的需要紧急手术或介入操作的患者（B组）中，可以在中位时间1.6小时后开始所需手术。93.4%需要手术的患者，手术期间止血描述为正常^1,2。

“任何人都可能发生紧急情况或事故。接受抗凝药物的房颤患者可能对紧急情况下将获得怎样的治疗感到焦虑”，来自美国费城托马斯杰斐逊大学，悉尼基默尔医学院的急诊医学教授，RE-VERSE AD™首席研究者Charles Pollack表示。“RE-VERSE AD™试验已证明，依达赛珠单抗可在数分钟内逆转达比加群的抗凝作用，并可立即、完全和持续地逆转达比加群抗凝作用，以便治疗医生能够全面关注处理手头的紧急情况。”

在研究中未观察到与Praxbind^®相关的严重不良安全性信号。本研究中的患者为老年患者，有多种合并疾病，并出现严重的事件，如颅内出血、多发性创伤或败血症。90天的死亡率分别为18.8%（A组）和18.9%（B组）。在90天时，6.3%的A组患者和7.4%的B组患者发生血栓形成事件，这与接受维生素K拮抗剂治疗的患者在接受重大外科手术或因无法控制的出血住院后报告的发生率一致。

“RE-VERSE AD™的这些最终数据完全证实了中期数据提供的见解”，勃林格殷格翰心血管治疗领域医学副总裁Joerg Kreuzer教授表示：“对患者和医生来说，好消息是，Praxbind^®已在61个国家获得批准，在全球8200多家中心可用，可在紧急情况下用来治疗患者。”

Praxbind^®是目前上市的非维生素K拮抗剂口服抗凝剂中第一个也是唯一一个获批的特异性逆转剂。勃林格殷格翰将继续在RE-VECTO™项目中研究Praxbind^®，该项目评估Praxbind^®在临床实践环境中的使用模式。RE-VECTO™项目预计于2018年底完成⁵。

RE-VERSE AD™简介

RE-VERSE AD™是一项针对需要紧急手术或发生无法控制出血的达比加群患者的III期全球研究^1,2,6。RE-VERSE AD™的最终分析包括需要紧急手术/急诊手术的患者的数据，如摔倒后开放性骨折的手术，或发生无法控制或危及生命的出血并发症的患者，如颅内出血或车祸后的重度创伤^1,2。通过dTT和ECT评估了主要终点，在4小时内通过依达赛珠单抗 (Praxbind^®) 实现的达比加群（泰毕全^®）抗凝作用的逆转程度，可通过dTT和ECT测量^1,2。

该研究于2014年5月开展，是在现实世界紧急情况下研究非维生素K拮抗剂口服抗凝剂 (NOAC) 逆转剂的最大研究。共入组来自39个国家173家研究中心的503例患者，这些患者被纳入两组之一^1,2,6：

• A组：301例出现无法控制或危及生命的出血（如胃肠道[GI]和颅内[ICH]出血）的患者（60%）

• B组：202例需要介入性手术或紧急手术或干预（例如因髋骨骨折）（40%）患者

Praxbind^®（依达赛珠单抗）简介

Praxbind^®（依达赛珠单抗）是一种人源抗体片段，或Fab，设计为达比加群的特异性逆转剂⁷。依达赛珠单抗仅与达比加群分子特异性结合，中和其抗凝作用而不干扰凝血级联反应^6,7。

在全球61个国家中，Praxbind^®现在用于接受达比加群治疗后需要逆转泰毕全^®抗凝作用的患者^3,4：

• 紧急手术/急诊手术

• 危及生命或无法控制的出血

其他国家的监管审查和提交正在进行。勃林格殷格翰计划在泰毕全^®获得许可的所有国家提供Praxbind^®。⁸

泰毕全^®（达比加群酯）简介

泰毕全^®的临床经验在世界范围内所有许可的适应症中超过690万患者年。泰毕全^®已上市超过8年，并在100多个国家获得批准。⁸

泰毕全^®目前获批的适应症为^9,10：

• 预防非瓣膜性房颤和有卒中风险因素患者的卒中和全身性栓塞

• 主要预防接受选择性全髋关节置换手术或全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞事件

• 治疗DVT和PE，并预防成人复发性DVT和复发性PE

达比加群酯，一种直接凝血酶抑制剂 (DTI)，是新一代直接口服抗凝药中首个获得广泛批准的药物，可用于预防和治疗急性和慢性血栓栓塞性疾病中高度未满足的医疗需求^9-11。直接凝血酶抑制剂可通过特异性阻断凝血酶（凝块（血栓）形成过程中的中枢酶）的活性，实现强效抗血栓形成作用¹²。与维生素K拮抗剂（其通过不同的凝血因子发挥不同作用）相比，达比加群提供有效的、可预测的和可重复的抗凝作用，不易发生药物-药物相互作用，无药物-食物相互作用，无需常规凝血监测或强制性剂量调整^11,13。

泰毕全^®是唯一一种具有获批逆转剂的新型口服抗凝剂。Praxbind^®在欧盟和美国获批用于接受泰毕全^®治疗后，需要在紧急手术/急诊手术之前或危及生命或无法控制的出血时迅速逆转其抗凝血作用的成人患者^3,4。

参考文献：

1. Pollack, C.V. et al. Final Results of RE-VERSE AD Study: Reversal of Dabigatran by its Specific Reversal Agent Idarucizumab in Patients with Uncontrolled Bleeding or Requiring Urgent Surgery/Procedures. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 26th Biennial Congress and 63rd Annual Scientific and Standardization Committee (SSC), Berlin, July 2017, Late-breaking abstract 01.4.

2. Pollack, C.V. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. New Engl J Med. 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1707278. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278

3. Idarucizumab European Summary of Product Characteristics, 2016.

4. Idarucizumab US Prescribing Information 2015.

5. http://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/boehringer-ingelheim-launches-re-vecto-global-program  

6. Pollack C.V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015;114 (1) :198-205.

7. Schiele, F. et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013;121 (18) :3554-62.

8. Boehringer Ingelheim. Data on File.

9. Pradaxa^®US Prescribing Information, 2015.

10. Pradaxa^®European Summary of Product Characteristics, 2016.

11. Stangier, J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47 (5) :285–95.

12. Di Nisio, M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.

13. Stangier, J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.

（消息来源: 勃林格殷格翰）

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