新发现：PD-L2表达水平可预测PD-1单抗的临床疗效
肿瘤免疫疗法是近几年的热点，以PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫治疗药物给多种难治性肿瘤都带来了临床获益。目前上市的5个anti-PD-1/PD-L1单抗药物（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）也一直是行业和媒体关注的焦点。
事实上，除了PD-L1之外，PD-1还有另外一个配体PD-L2。不管是PD-L1，还是PD-L2，一旦与PD-1结合，就会使T细胞的功能受到抑制，变得“无能”，从而让肿瘤细胞逃脱了免疫系统的追杀。因此PD1抑制剂的作用主要是解除肿瘤患者的免疫抑制状态，恢复免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
如下图所示，PD-1主要表达在免疫细胞上，PD-L1表达在免疫细胞细胞和肿瘤细胞上，而PD-L2主要表达在免疫细胞上。总体来看，PD-L2相比于PD-L1的表达范围更窄一些。
理论上讲，PD-1单抗可以跟T细胞上的PD-1蛋白结合，所以可以同时阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合；而PD-L1单抗只能和PD-L1结合，所以只能阻断PD-1与PD-L1的结合，不能阻断PD-1跟PD-L2的结合，所以使用PD-L1抗体意味着T细胞还可能被PD-1/PD-L2通路抑制。
PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1类药物的临床疗效密切相关，最经典的案例当属Opdivo与Keytruda在竞争NSCLC一线疗法时，对患者PD-L1表达水平的限定成为左右战局胜负的关键，大家对这个故事已经相当熟悉，不再过多介绍（见：爆冷！Opdivo一线治疗非小细胞肺癌III期研究失败，BMS输掉与MSD的天王山之战！）。
近日，来自Merck Research Laboratories的科学家近日在《临床癌症研究杂志》（IF 9.619）发表了一篇题为《PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy inCancer》的文章（DOI: 10.1158/1078-0432）。他们发现PD-L2的表达水平与PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床疗效密切相关。
该研究的第一作者Jennifer Yearley是来自Merck Research Laboratories的组织病理学专家。她评论称：“目前发表的研究主要是关注PD-L1在肿瘤中的表达分布以及其对药物临床疗效的关系。我们开发了一种高特异性、高灵敏度的检测PD-L2在不同肿瘤中表达水平的检测方法，并评估了PD-L2表达水平与pembrolizumab 治疗HNSCC临床疗效的关系”。
研究人员采用具有创新性的免疫组织化学方法分析了超过400份存档肿瘤组织样本，涉及7种不同肿瘤类型，包括肾细胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、胃癌、HNSCC，结果发现PD-L2在不同肿瘤中的表达情况差异巨大。
在肾细胞癌组织样本中，未见一个肿瘤细胞表达PD-L2。在黑色素瘤组织样本中，只有极少数肿瘤细胞表达PD-L2。在胃癌、三阴乳腺癌中，PD-L2的表达水平中等或有所升高，而在HSNCC组织样本中，超过一半的肿瘤细胞都表达了PD-L2。
基于这个发现，研究人员对KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治疗的复发或转移性HNSCC患者的组织样本进行了回顾性分析，发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%，PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%，前者是后者的2倍，提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。此外，PD-L2表达阳性患者的mPFS和mOS都要长于PD-L2表达阴性的患者，这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。
作者指出，这个研究结果表明，PD-L2的表达水平可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测anti-PD1疗法临床疗效的检测指标。
Yearley目前还在开展其他研究，包括评估PD-L2联合PD-L1、其他免疫相关分子标记物对药物临床疗效的相关性。