【30年！矢志不渝，水滴石穿】从Ionis的成长看反义核酸的变迁
自1978年首次应用至今，近40年的时光里，反义核酸技术从萌芽走向成熟，成为核酸制药领域的典型代表，引领着小核酸制药迈向继抗体药之后的新一代产业革命浪潮。
提到反义核酸，就不得不提到一家具有传奇色彩的公司Ionis Pharmaceuticals (简称Ionis)，Ionis Pharmaceutical原名ISIS Pharmaceuticals (简称ISIS)，成立于1989年，ISIS (Ionis)的发展历程几乎完美地诠释了反义核酸技术的演化与变迁。
加德纳技术成熟度曲线
一种技术从出现到成熟，往往都会遵循一个具有普适性的规律，这个规律就是加德纳技术成熟度曲线（Gartner Hype Cycle）。简单来说，这一曲线能够用于分析和评判新技术、新概念的发展周期，它描述了任何一项新技术都要经历的5个时期：即萌芽期、泡沫期、低谷期、复苏期和成熟期。反义核酸技术的发展周期同样适用于加德纳技术成熟度曲线。
反义核酸的加德纳技术成熟度曲线
（The Hype Cycle）
萌芽期
反义核酸技术的出现
1978年，Paul Zamecnik等首次利用反义核酸技术成功地抑制了Rous肉瘤病毒的复制，此举引起学术界极大的关注，也为反义核酸的临床应用描绘了无限的可能。四年后，美国ABI公司推出了世界上第一台全自动DNA合成仪，消除了反义核酸技术迈向医疗领域的最大壁垒。1985年，硫代磷酸修饰的出现大幅提升了反义核酸的稳定性、活性和递送效率，加之随后RNaseH依赖的反义核酸作用机制的解析，极大提振了人们对反义核酸临床应用的信心。
1987年，当时正在研究抗癌小分子药的Stanley T. Crooke看到反义核酸的巨大发展潜力，果断转向该领域进行研究。两年后，一个专注于反义核酸新药研发的传奇公司ISIS Pharmaceuticals在美国加州成立，也由此开启了生物医药时代的一个全新篇章。
泡沫期
非理性的狂热催生反义核酸泡沫
基于对反义核酸临床应用的殷切期望，大量单位和个人开始投身这一领域，反义核酸技术因此得到飞速发展，研发资金和科技人才如潮水般涌入，整个行业如日方升。
随后，Aronex Pharmaceuticals Inc.，Genta Inc.，Gilead Sciences Inc.，Hybridon Inc.，Innovir Laboratories Inc.等十几家制药公司陆续进入反义核酸领域。尤其是1998年，ISIS公司的第一个反义核酸药物Vitravene获得FDA批准后，进一步催生了资本市场的狂热，人们仿佛已经看到了反义核酸无限美好的未来。
然而，在这一片欣欣向荣的表象下，却早已是暗潮汹涌，一场针对反义核酸产业的空前危机即将来袭……
1998年上市的第一个反义核酸药物Vitravene
低谷期
梦想幻灭，反义核酸挣扎求生
一种新技术能否在研究领域风生水起是一回事，能否有效产业化和商业化则是另外一回事。由于当时反义核酸技术对药物的稳定性，毒性，成本控制等问题没有很好的解决，导致其临床医学转化过程难以取得突破性进展。2003-2004年，三个反义核酸药物Affinitak、Alicaforsen和Oblimersen接连在Ⅲ期临床研究中失败，加之作为象征的第一个反义核酸药物Vitravene也因销售额过低而退市，人们对反义核酸的幻想开始破灭。某些原本就是投机心态的机构开始见风使舵，看衰反义核酸，而有些制药公司也开始犹豫是否要撤离这一平台。
就在整个行业都陷入迷途之时，一场更大的危机正在孕育，它的来袭，将会彻底改变反义核酸行业的整体格局，也会将ISIS正式推上了行业掌舵者的宝座……
RNAi技术迎头痛击，资本离场
当Andrew和Craig于1998年在《Nature》上发表了那篇里程碑式的论文时，没有人会想到RNAi居然能以如此迅雷之势发展壮大。仅仅时隔八年后，Andrew和Craig两位科学家就获得了诺贝尔奖，这么快的速度，在整个诺贝尔奖历史上都是罕见的。
由于当时反义核酸和RNAi的主要应用都是基因表达量的敲低，而RNAi的敲低效率高于反义核酸数十甚至数百倍，重复性和可操作性也更好。强大的技术优势顿时让反义核酸变得黯淡无光。大型药企纷纷撤出反义核酸转投RNAi平台，风投机构的研发资金也如潮水般涌向RNAi相关公司，RNAi的加德纳技术成熟度曲线开始走向泡沫，而惨遭遗弃的反义核酸行业则在雪崩中艰难求生。
彼时的ISIS亦是举步维艰，RNAi的锋芒动摇了投资者对ISIS和反义核酸的信心，导致其股价在其后的数年间持续性低迷。好在众人的离场并没有改变ISIS坚定的信念，在反义核酸遭受众叛亲离的危机下，ISIS屹然扛起了这一行业领军者大旗。也正是当初的这份坚韧和矢志不渝，才成就了今天以Ionis（ISIS）为首的反义核酸帝国……
复苏期
曙光再现，反义核酸迎来希望
得益于前期技术迭代带来的发展红利，尽管此时的反义核酸行业仍在谷底挣扎，但第二代反义核酸的多个药物都已经入临床研究阶段，此外，锁核酸（LNA）等桥接核酸（BNA）修饰方式的出现让反义核酸的稳定性、活性等药代药效特征得到进一步提升，技术的进步和完善为反义核酸产业重新注入了活力和信心。2013年，ISIS公司的第二个反义核酸新药Mipomersen (Kynamro)被FDA批准上市，反义核酸行业走出低谷，开始复苏。
第二个反义核酸药物Mipomersen (Kynamro)
与此同时，ISIS等相关公司又将目光转向了反义核酸的另一个重要功能——利用空间位阻实现基因转录调控。再加上当前的RNAi递送技术主要是将siRNA递送到肝脏，还较少在其他组织中取得实质性突破。而反义核酸则抓准时机，在肝脏以外的组织中大力发展药物开发，尤其是针对脊髓性肌萎缩(SMA)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿氏病(HD)等神经系统疾病。2013年，罗氏和ISIS签署了一项3.92亿美元的交易，大力发展反义核酸在亨廷顿氏病(HD)治疗方法。
由此，反义核酸技术在RNAi因递送障碍暂时力所不及的领域重新开创了一片新的天地。
意外之灾——Ionis的“反恐”之争
终于重新进入发展快车道的ISIS，很快又经历了一件让人啼笑皆非的变故。2014年6月，当极端恐怖组织伊斯兰国(Islamic State of Iraq and al Shams，ISIS)出现在人们视野中时，因其缩写与ISIS公司同名，居然无辜连累该公司也名声受损。
作为一个在反义核酸医药领域耕耘了数十年的老牌医药公司，ISIS的领导层信誓旦旦的表示，公司绝不会因为恐怖组织而改名，并希望人们提到ISIS公司时，想到的是该公司研发的对病人有所助益的新药，而非恐怖组织。然而，2015年11月巴黎恐怖事件发生后，该公司的股价在美国股市一片大好的形式下，竟然毫无理由地逆市大跌了约4%。
由于频繁的无辜躺枪，为划清与恐怖分子的界限，同年12月，ISIS公司宣布，将公司名称改为Ionis Pharmaceuticals Inc.,也就是今天的反义核酸领军者Ionis。
在这场与恐怖分子的抗争中，Ionis终究以妥协的姿态收场，不禁让人唏嘘。好在“反恐”战场上的失利根本无法动摇其创新的根基，就在Ionis即将迈入一个厚积薄发、加速崛起的新阶段时，又一场席卷整个小核酸行业的巨大灾难再次来袭……
成熟期
阴霾散去，反义核酸终结硕果
2016年注定是小核酸制药史上风云变化的一年，当年1月，FDA拒绝了BioMarin Pharmaceuticals公司的反义核酸新药Drisapersen（Kyndrisa）的上市申请。同年5月，Ionis的反义核酸药物IONIS-TTRrx在临床Ⅲ期研究中出现少数病人血小板下降的副作用，尽管这种副作用是在高剂量重复给药才会出现的偶然情况，且停药后一般可自行恢复，但这一事件还是对Ionis造成了重大影响，并因此被合作伙伴葛兰素史克(GSK)抛弃，Ionis股价几乎被腰斩。
BioMarin和Ionis的接连折戟让刚刚走出阴霾的反义核酸又蒙上了一层阴影。好在一个好消息的及时出现，驱散了笼罩在反义核酸头上的疑云。2016年9月，第三个反义核酸新药Eteplirsen获批上市，用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)，尽管FDA内部对于此药物的获批一直存在争议，但无论如何，这都是反义核酸乃至整个小核酸制药行业急需的一则正面信息。同年12月，Ionis公司又一个反义核酸新药Spinraza被FDA批准上市，用于脊髓性肌萎缩症(SMA)，业界对Spinraza给予了很高的期望，分析师认为Spinraza可能成为第一个真正意义上的重磅反义核酸药物，为开发公司带来每年数十亿美元的回报。
Ionis终于在经历了无数坎坷之后，再一次向世人证明了小核酸药物的无限潜力，也完美诠释了“矢志不渝，水滴石穿”寓意。
如今，全球研究反义核酸药物的公司已发展到至少18家，涉及临床试验130余个。仅行业的领军者Ionis进入临床研究阶段的相关药物就多达28种，其中7种已经进入临床三期或获批，整体发展形势非常积极乐观。
拨云见日，包括反义核酸在内的小核酸药物，势必将成为继抗体药之后医药市场上一个新的热点，在生物制药领域开启一个全新的篇章。对于小核酸药物家族的辉煌前景，我们满怀信心，拭目以待。
参考文献
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Hype_cycle
2. (2017). "The commercial tipping point." Nat Biotechnol 35(3): 181.
3. ST, Crooke. (2017 ). Molecular Mechanisms of Antisense Oligonucleotides. Nucleic Acid Ther, Jan(12).
4. Khvorova, A. and J. K. Watts (2017). "The chemical evolution of oligonucleotide therapies of clinical utility." Nat Biotechnol 35(3): 238-248.
5. Lima, W. F., et al. (2009). "Human Dicer binds short single-strand and double-strand RNA with high affinity and interacts with different regions of the nucleic acids." Journal of Biological Chemistry 284(4): 2535-2548.