围观小核酸药物家族的“长子”：反义核酸

2016年12月上市的重磅反义核酸药Spinraza

Spinraza (Nusinersen)被认为是第一个真正意义上的重磅反义核酸药物，由Ionis Pharmaceuticals及其合作伙伴百健（Biogen）共同合作开发，用于治疗罕见病脊髓型肌萎缩症（SMA），是全球首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物。Spinraza通过改变SMN2基因的剪接增加全功能性SMN蛋白的生产，从而显著改善SMA患者的运动机能。据《麻省理工技术评论》杂志报道，该药将成为RNA新药中的第一颗“重磅炸弹”，将可能为开发公司带来每年数十亿美元的回报。该药物的获批也预示着，在经历20多年的漫长研发之后，小核酸药物将正式加入药物大军，成为继化学药物、生物蛋白药物之后的第三大新药类型。

反义核酸是指与靶基因信使RNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对反义核酸进行某些特定而合适的化学修饰后，其通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。其第一种调控机制是RNase H依赖的，此时，反义核酸与靶基因mRNA互补匹配后，招募RNase H，后者将靶mRNA剪切，阻断靶基因的蛋白翻译；第二种调控机制是非RNaseH依赖的，此时，反义核酸可通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、蛋白翻译的抑制等功能。因此，反义核酸药物是一类通过碱基互补配对原则识别靶基因mRNA，调控靶基因表达的化学合成类药物。

上世纪80年代后，随着寡核苷酸人工合成技术的成熟，反义核酸制药领域也得到快速发展。1998年，第一个反义核酸药物Vitravene（Fomivirsen）被FDA批准上市，用于治疗由巨细胞病毒（Cytomegalovirus）引起的艾滋病人的视网膜炎，但由于适应症较小，导致Vitravene的销售额不及预期而退市。2013年，第二个反义核酸药物Kynamro （Mipomersen）获批上市，用于治疗一种罕见的纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)，目前该药仍在进行杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)的临床试验，新的临床III期结果显示达到主要药效终点，将可能很大程度的扩大适用人群。2016年9月，在经过FDA政府官员、药物开发者、病人及家属、医生等多方复杂而有争议的讨论后，第三个反义核酸药物Exondys 51 (Eteplirsen)获得FDA批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良症。同年12月，Ionis公司与百健（Biogen）合作开发的Spinraza (Nusinersen)获批上市。

到目前为止，随着越来越多的生物医药公司进入反义核酸领域，这类药物开发的适应症范围也逐步扩大，目前已涵盖的疾病领域包括：（1）重症及罕见病：如肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓性肌萎缩（SMA）等；（2）心血管疾病：如凝血功能不足、血脂异常、高Lp(a)的心血管病等；（3）炎症类疾病：如哮喘、关节炎、结肠炎等；（4）感染性疾病：如细菌感染、乙型肝炎、丙型肝炎等；（5）代谢类疾病：如糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等。

据Ionis公司的CEO Stanley T. Crooke在2017年发表的一篇文章中透露，目前全球研究反义核酸药物的公司至少有18家 (5家大公司)，涉及临床试验130余个，其中仅Ionis公司在研的反义核酸药物就已多达38种。

尽管反义核酸药物的发展经历了波澜起伏的过程，但可以相信，随着相关技术的不断发展、完善与进步，以反义核酸、小干扰RNA为代表的小核酸药物必将在医药产业掀起一股新的浪潮，成为以基因表达调控为导向的第三代医药产业革命中不可或缺的中坚力量。

1. Aartsma-Rus, Annemieke, & Krieg, Arthur M. (2016). FDA Approves Eteplirsen for Duchenne Muscular Dystrophy: The Next Chapter in the Eteplirsen Saga

2. ST, Crooke. (2017 ). Molecular Mechanisms of Antisense Oligonucleotides. Nucleic Acid Ther, Jan(12).

3. http://www.ionispharma.com/pipeline/

4. http://investorrelations.sarepta.com/phoenix.zhtml?c=64231&p=irol-news&nyo=1