CAR-T车祸之我见

      近日，CAR-T研发巨头Juno Therapeutics的JCAR015在一个ROCKET的II期临床招募二十多位rrALL(难治性复发性急性白血病)患者，结果先后出现3例脑水肿死亡事件，也就是所谓的神经毒性事件。为了继续开展该项目，Juno对CAR-T给药前的清淋化疗方案进行了更改。尽管FDA并没有叫停其他CAR-T项目，包括Juno其他针对CD19的CAR-T项目。但是公众对此技术产生了极大的困惑，JUNO股价大跌。出于科学的好奇，本人查询了关于CD19靶向治疗的相关文献，结果产生了一些体会，分析了发生该事件可能的内在科学道理。在这里与大家分享，希望能对大家理解本事件有所帮助。

   1）针对CD19的BiTE（一种同时能识别T细胞与肿瘤细胞的双功能抗体，机理与CAR-T类似）Blinatumomab已经上市用于急性淋巴细胞白血病治疗。其中有临床研究表明Blinatumomab可产生13%的3-4级神经毒性，并且导致药物停用。但是针对其他靶点的BiTE，并没有产生类似的毒性作用（T Ther Adv Hematol. 2016 Jun;7(3):142-56）。此外Blinatumomab治疗过程中并不需要清淋化疗，所以这些神经毒性只能是Blinatumomab本身引起的。

        2）CD19其实也表达于某些人的神经元中（Neurology 82(Suppl.):S52.006.）。CD19在神经元的表达存在个体差异。那么针对CD19的BiTE或者CAR-T在某些患者产生神经毒性也就相对容易理解了。

        3）其它靶点的CAR-T，如针对LeY的CAR-T也使用了氟达拉滨化疗，但是并没有显示明显的神经毒性（Mol Ther. 2013 Nov; 21(11): 2122–2129）。TCR-T等也用了氟达拉滨清淋化疗，但是也没有显示明显的神经毒性（J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):798-808. ）

      最后要指出的是，由于人体的复杂性和多样性，临床研究需要大量的探索，生命科学永远存在不确定性。如最近另一个非常火热的PD-1抗体药物也发生过药物致死事件。不过，还需强调，正因为临床的复杂度，作为研究者，应该尽可能的考虑各种风险因素，在靶点的选择，临床方案的设计等都应该要保持胆大心细、如履薄冰的态度，因为生命只有一次，哪怕是晚期的肿瘤患者。

-- 李宗海，上海市肿瘤研究所