应对肝病治疗中存在的共同挑战

1994年，Collette Thain从她的家乡苏格兰爱丁堡前往爱尔兰观看橄榄球赛，但她万万没有想到，这次旅行的最终的目的地会是医院。她突然病倒了，而且令人费解地是，被查出肝脏出现衰竭迹象。

数月后，Collette被诊断出患有原发性胆汁性肝硬化（PBC）这种罕见的肝病，医生说目前还没有任何治疗该疾病的药物获批上市，她的生命估计只剩下5年时间。Collette当时刚刚37岁，同时她还是几个年幼孩子的母亲，诊断结果让她惊呆了。Collette询问医生是不是还有什么治疗方法可以尝试一下，但是医生说，对她的病他不知道有什么可用的治疗方法。

幸运的是，几年之后熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的适应症获得批准，Collette终于开始接受治疗，而且该药物对于她效果显著，所以至今仍在坚持服用。但是依然有40%的原发性胆汁性肝硬化患者对熊去氧胆酸的治疗并不敏感，在服药期间疾病仍然不断进展，最终只能接受肝脏移植，但是肝移植的器官供体一直非常稀少，除此之外，即使接受肝移植，患者未来的生活也会有诸多不便。

Nikolai Naoumov是一位经验丰富的血液病学家，同时也是诺华制药肝脏疾病治疗领域的研究负责人，他说：“目前除了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的肝病外，其他肝病都还没有研发出特别有效的新治疗手段，大多使用的还是一些过时的治疗方法。”

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或者其他脂肪类肝病，因为全球肥胖人群的不断增加而变得非常普遍。随着脂肪在肝脏的不断堆积，肝脏就会产生炎症并引起组织损伤，目前也还没有专门针对NASH的治疗药物获得上市批准，但该疾病在亚洲、中东以及拉丁美洲的患病数量不断上升，同时还成为北美和欧洲地区慢性肝病的主要诱因。在美国，NASH已经成为导致患者做肝移植的第二大原因。

不断扩大的瘢痕：

肝脏疾病进展中出现的共同问题

大多数肝病遵循着同样的发展轨迹。先是有一些诱因导致患者发病，如酗酒等。原发性胆汁性肝硬化则是由自身免疫系统引起，机体免疫误伤了肝脏内的胆管；而非酒精性脂肪肝，则是因为脂肪在肝脏的不断堆积。各种诱因最初导致的都是肝脏的炎症，进而导致肝脏上出现瘢痕即肝纤维化。如果患者不积极治疗，肝纤维化就会发展为肝硬化，并可能最终引发肝衰竭，此时患者要想挽救生命只能接受肝脏移植。

长久以来，肝病专家都认为一个伤痕累累的肝脏不可能被治愈，但最近已经有越来越多的证据表明即使是晚期的肝病也有被逆转的可能。在小鼠实验中，诺华新发现的化合物能够让小鼠肝脏上的瘢痕逐渐减轻，如果将该化合物应用于临床很有可能会加速患者肝损伤的修复速度。

肝脏上的瘢痕和皮肤上的疤痕有些相似，都是受伤以后的伤口被纤维组织覆盖而不是正常的功能细胞，但这样的瘢痕组织切断了肝脏内的血管以及其他化学物质的运输通道，引发一系列连锁反应进而导致肝损伤。

例如，肝会产生助消化的胆汁酸，帮助溶解消化道内的脂肪物质，就像我们用肥皂来清洗衣服上的油渍。但是受过伤的肝脏中，胆汁酸的流通受到阻碍，“肝脏中被阻滞的胆汁酸没有脂肪物质可以溶解就会转而溶解正常细胞的细胞膜，导致更多肝细胞的死亡，由此使更多的瘢痕组织产生。” 诺华研究院基因研究所新药机制发现负责人Bryan Laffitte说。

诺华科学家Laffitte的团队发现的新的化合物就是设计用来阻断这个循环机制，它利用人体自身的机制来对付过多的胆汁酸，从而延缓非酒精性脂肪性肝炎和原发性胆汁性肝硬化患者疾病的进一步加重。身体内的这个机制是由小肠和肝脏细胞的一个被称为FXR的受体所控制，当受体发现胆汁酸存在时，就会自动启动相应的保护机制。

如果想通过外部的机制触发FXR的保护程序，一种方法是设计一个胆汁酸的衍生物，但是由于胆汁酸在机体内会产生一些我们不希望看到的不良反应，如严重瘙痒，所以诺华的新化合物并不是胆汁酸的衍生物，我们希望能够把产生瘙痒的副作用降到最低。

瘙痒也是原发性胆汁性肝硬化患者的典型症状，有些患者全身都经受着难以忍受的瘙痒症状。“就像身上有成千上万的蚂蚁在身体上爬” Collette说，她现在是原发性胆汁性肝硬化患者倡议组织的负责人，有时也会经历这种瘙痒。

临床试验启动

诺华准备就新发现的化合物开展针对胆汁酸聚集而引起的肝纤维化患者的临床试验，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝引起的胆汁酸聚集的症状。当前临床试验计划招募95名原发性胆汁性肝硬化患者参与，这些患者对现有的标准治疗手段都缺乏有效应答。

Collette依然在忍受着原发性胆汁性肝硬化症给她带来的极度疲劳，尽管她还在持续接受治疗，但只能过一天算一天。她说：“这些年针对原发性胆汁性肝硬化的治疗方案没有什么进展，我非常期待诺华这个新化合物能给我们带来希望。”