摘要:
目的：研究盐酸洛哌丁胺、一种用于治疗骨质疏松症药物的关键中间体的制备方法。方法：以2,2-二苯基-γ-丁内酯为起始原料,经开环、SN2取代、酰氯化、季铵化、缩合和成盐制得。结果：当反应温度为25℃,反应时间为24 h,开环和SN2取代的产率为81%。第二步反应,当n（SOCl2）：n（2,2-苯基-4-溴丁酸）=2：1、反应温度为回流时,HPLC显示2,2-苯基-4-溴丁酰氯（4）的含量为97.25%。第三步反应,当n（4）：n（Na2CO3）：n（二甲胺）的投料比为1.0：1.2：1.5,反应温度为0～5℃,关键中间体二甲基-（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉基）溴化铵（5）的产率由文献报导的50%提高到68%。第四步洛哌丁胺游离碱的制备,较好的投料比为n（7’）：n（Na2CO3）：n（羟基哌啶）=1.0：1.2：1.1,收率为85%。最后一步成盐,在无水乙醇中调节pH为3左右,收率为89.6%。整个合成步骤（包括精制）的收率为34%,HPLC检测纯度达99.86%。其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS表征确认。结论：本制备方法克服了文献所报道的制备工艺的缺点,与现有技术相比,本发明后处理更简单,更适合工业化生产。
